樊瑞紅，吳宗貴，畢育學，于寧，王曉峰

（1.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院心病科，天津；2.海軍醫(yī)科大學附屬長征醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海；3.西安交通大學醫(yī)學院，陜西 西安；4.貴州益佰制藥股份有限公司醫(yī)學部，貴州 貴陽；5.新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科，新疆烏魯木齊）

0 引言

冠心病是指冠狀動脈血管發(fā)生動脈硬化改變，從而導致管腔變窄，甚者閉塞，進而引起心肌供血不足及心肌壞死的心臟疾病。其中，穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作程度、發(fā)作頻率、性質(zhì)及誘發(fā)因素在數(shù)周乃至數(shù)月內(nèi)無明顯變化[1]。冠心病常見于中老年患者，是一種慢性疾病。隨著我國經(jīng)濟水平的增長，人們生活水平和生活方式的改變，冠心病的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢[2]。且有研究顯示[3]空氣中的污染與心血管疾病的發(fā)生有一定的相關性。冬季由于北方取暖，空氣質(zhì)量變差，空氣中的污染物增加，也是導致心腦血管疾病的發(fā)生誘因。近些年空氣污染也助長了冠心病的發(fā)病率年年遞增的趨勢。城市人群中冠心病的發(fā)病人數(shù)和住院人數(shù)已經(jīng)升至內(nèi)科人數(shù)的首位[4]。經(jīng)過諸多實驗研究發(fā)現(xiàn)，中藥對冠心病的治療作用是相輔相成，相互作用的[5]。

苗藥理氣活血滴丸（貴州民族藥業(yè)有限公司，國藥證字Z20120021），由大果木姜子、艾片、川芎和薤白組方而成，主要作用為溫陽寬胸，理氣活血[6]。研究顯示[7]大果木姜子有緩慢的降壓作用，同時可增加心肌供氧，減少心肌耗氧量，抗實驗性心律失常，促進冠脈流量，對急性實驗性心肌梗死和缺血有良好的保護作用；同時有顯著的鎮(zhèn)痛作用。理氣活血滴丸可用于冠心病穩(wěn)定型勞累性心絞痛Ⅰ、Ⅱ級心陽不足、心血瘀阻證的治療[8]。Ⅱ、Ⅲ期臨床研究[9]結(jié)果顯示，在減輕心絞痛癥狀積分、降低心絞痛疼痛程度、持續(xù)時間、發(fā)作次數(shù)，改善胸痛、胸悶、氣短、心悸、畏寒等癥狀方面理氣活血滴丸療效顯著，其療效與復方丹參滴丸相當，且具有較好的安全性。

為進一步研究和指導理氣活血滴丸上市后臨床合理用藥的關鍵問題，本中心展開此項臨床研究，以期驗證理氣活血滴丸在冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛人群使用的安全性和有效性，為理氣活血滴丸臨床合理用藥提供依據(jù)。研究結(jié)果如下。

1 材料與方法

1.1 受試者

在天津中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院就診的冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛的年齡≥40歲的患者，血常規(guī)、肝功能、腎功能符合一定要求并自愿簽署知情同意書。同時要排除：①急性心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛；②嚴重心肺功能障礙（NYHA ≥Ⅲ級）、重度心律失常（快速房顫、房撲、陣發(fā)性室速等）；③非冠心病性心絞痛，例如主動脈瓣病變、主動脈夾層瘤、肥厚型心肌病、甲狀腺功能亢進、以及未控制高血壓（SBP ≥160mmHg，DBP ≥100mmHg）；④合并重度神經(jīng)官能癥、更年期癥候群、頸椎病、食道裂孔疝、膽及食道源性胸痛等研究者認為干擾客觀評價的疾病。

倫理學 研究方案被醫(yī)院機構(gòu)審查委員會和倫理委員會批準，研究方案按照赫爾辛基宣言和GCP 執(zhí)行。

1.2 治療方法

口服理氣活血滴丸，10 丸/次，tid，連服4周，不得重復使用。允許伴隨疾病基礎用藥治療，如維生素類、化學調(diào)脂藥、阿斯匹林等；允許合并使用硝酸酯類、β 受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等。

1.3 療效評價標準

1.3.1 心絞痛癥狀療效

研究期間記錄入組受試者的心絞痛發(fā)作的誘因，對治療2周和治療4周的檢查結(jié)果進行描述和對比分析。療效指數(shù)（n）=（療前積分-療后積分）/ 療前積分×100%。疼痛程度、發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間3 項積分總和變化用于評價心絞痛癥狀療效，心絞痛療效判定標準（根據(jù)心絞痛評分變化判斷）為：1） 顯效：心絞痛癥狀消失或基本消失，心絞痛評分總分下降大于等于70%；2） 有效：疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時間有明顯減輕，心絞痛評分下降大于等于30%而小于70%；3） 無效：心絞痛癥狀基本無改善，心絞痛癥狀評分下降小于30%而大于等于0；4） 加重：心絞痛癥狀均有加重，即心絞痛癥狀總分下降小于0。

1.3.2 心電圖

研究期間對受試者4周末心電圖的檢查結(jié)果進行描述和對比分析。心電圖改變有效率為：1）顯效：心電圖恢復至“大致正常”或達到“正常心電圖”；2）有效：S-T 段的降低，以治療后回升 0.0 mV 以上，但未達到正常標準，在主要導聯(lián)倒置T 波改變變淺（達 25% 以上者），或T 波由平坦變直立，房室或室內(nèi)傳導阻滯改善者；3）無效：心電圖基本與治療前相同；4）加重：S-T 段較治療前降低0.05mV 以上，在主要導聯(lián)倒置T 波加深（達 25% 以上），或直立 T 波變平坦，平坦 T 波變倒置，以及出現(xiàn)異位心律，房室傳導阻滯或室內(nèi)傳導阻滯。

1.3.3 硝酸甘油停減率

對研究期間受試者記錄的2 次（2周末、4周末）硝酸甘油停減情況進行描述和對比分析。硝酸甘油停減為：1）未用：未服用硝酸甘油者；2） 停藥：治療后完全停服；3） 減量：治療后較治療前藥物用量減少50%以上；4） 不變：治療后藥物用量減少不足50%。停減率=（療后停減例數(shù)／療前用藥例數(shù)）×100%。

1.3.4 安全性評價

1）一般體檢項目（篩選期、療后第 2、4周末）；2）血、尿、便常規(guī)化驗（篩選期、治療后分別檢測1 次）；3）肝（ALT）、腎功能（BUN, Cr）檢查（篩選期、治療后分別檢測1 次）；4）全身反應（隨時記錄）。

1.3.5 生活質(zhì)量評估

對受試者在篩選期、治療4周未分別采用美國西雅圖心絞痛生活質(zhì)量問卷的評估結(jié)果進行描述和對比分析。

1.4 統(tǒng)計分析方法

本研究采用SPSS 22.0 版本統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布（近似正態(tài)分布）或?qū)ΨQ分布的用均數(shù)和標準差描述，符合對數(shù)正態(tài)分布的用幾何均數(shù)和標準差描述；不符合的用中位數(shù)和四分位數(shù)描述。均數(shù)的比較，符合正態(tài)性，方差齊性條件用成組設計的兩組均數(shù)比較采用t檢驗，多組均數(shù)比較采用方差分析；中位數(shù)的比較，對資料不符合正態(tài)分布條件且無法通過數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換達到近似正態(tài)分布和方差齊性，采用兩組或多組比較的秩和檢驗；率的比較，根據(jù)資料的分布特征與應用條件分別采用χ2檢驗、Fisher 精確概率法檢驗。以上所有統(tǒng)計檢驗均采取雙側(cè)檢驗，P值小于或等于0.05被認為所檢驗的差別有統(tǒng)計學意義。其中正態(tài)性檢驗規(guī)定α=0.20。

全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）是指所有至少使用一次研究藥品、且具有用藥后評價的數(shù)據(jù)。符合方案集（Per-Protocol Set，PPS）按方案規(guī)定完成藥物治療、無重要方案偏離，完成所有評價內(nèi)容的患者的數(shù)據(jù)。安全性數(shù)據(jù)集（Safety Set，SS）所有至少接收一劑研究藥物治療并具有用藥后安全性評價數(shù)據(jù)的病例數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 受試者完成情況

共入組病例147例，147例進入SS 集，分別有147例患者進入全分析集（FAS），有134 進入符合方案集（PPS）。（表1）

表1 入選受試者完成情況

2.2 人口學資料

患者的人口學信息，平均年齡為（60.28±9.49）歲，戒煙時間為（56.64±51.51）月，病程為（34.45±32.89）月，其余見表2。

2.3 用藥依從性

研究用藥使用情況：144例（99.3%）全部服用，有1例有1/3 未服用（0.70%）。因其他原因有3例未能完成用藥。（表3）

表2 受試者人口統(tǒng)計學資料

表3 用藥依從性

2.4 療效

2.4.1 心絞痛癥狀療效

服 藥2周 后 的 療 效，顯 效3例（2.00%），有 效10例（6.80%），有 效 率（顯 效+ 有 效）8.80%；4周 后 的 療效，顯 效41例（28.28%），有 效39例（26.90%），有 效 率55.18%，4周后的有效率明顯高于2周后的，二者相比有統(tǒng)計學差異（FAS，PPS 集，P均＜0.05）（表4）。年齡（≥65歲和＜65）、是否吸煙、合并疾?。ǜ吣懝檀佳Y、高血壓、糖尿病）以及聯(lián)合使用藥物（硝酸酯類制劑、β 受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類藥物、阿司匹林、降糖藥物）對2周后、4周后的有效率沒有影響，F(xiàn)AS集與PPS 集結(jié)果一致。

表4 心絞痛癥狀療效

單項心絞痛療效方面：心絞痛疼痛的療效，服藥2周后顯效3例（2.00%），有效10例（6.80%），有效率8.80%，4周 后 顯 效41例（28.30%），有 效36例（24.80%），有效率53.10%；心絞痛發(fā)作次數(shù)的療效，服藥2周后顯效3例（2.00%），有效34例（23.10%），有效率25.10%，4周后顯效41例（28.30%），有效42例（29.00%），有效率57.30%；心絞痛持續(xù)時間的療效，服藥2周后顯效3例（2.00%），有 效35例（23.8%），有 效 率25.80%，4周后 顯 效41例（28.30%），有 效53例（36.60%），有 效 率64.90%。（表5）

表5 -2 心絞痛發(fā)作次數(shù)

表5 -3 心絞痛持續(xù)時間

2.4.2 心電圖

與療前相比服藥4周后心電圖的改善結(jié)果為顯 效14例（10.14%），有 效23例（16.67%），有 效率（26.81%）。（表6）

2.4.3 硝酸甘油的停減情況

服藥2周后，硝酸甘油停 藥3例（2.04%），減 藥4例（2.72%），停減率18.92%；4周后，停藥17例，減藥18例，停減率81.40%。（表7）

2.5 不良反應

在研究及隨訪期間，共發(fā)生不良事件99例（67.35%），無嚴重不良事件，與藥物可能有關不良事件1例（0.68%）。

2.6 生活質(zhì)量評估

生活質(zhì)量總積分、軀體活動受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意程度和疾病認知程度方面，篩選期和服藥4周后均有統(tǒng)計學差異（P均＜0.001）。

表6 4周末心電圖

表7 硝酸甘油停減情況

表8 生活質(zhì)量問卷得分情況(SS)

2.7 研究終點的隨訪情況

有146例受試者完了180 天隨訪，其中發(fā)生急性心梗1例（0.68%），心力衰竭1例（0.68%），未隨訪到死亡、介入等其他情況發(fā)生。

3 討論

心絞痛臨床主要的表現(xiàn)其典型特征是心前區(qū)疼痛和陣發(fā)性胸骨后疼痛[10]。治療冠心病心絞痛的關鍵是盡早恢復冠狀動脈的血液供應，疏通微循環(huán)，改善心肌缺血、缺氧狀態(tài)[11]。中醫(yī)學認為，心絞痛屬于 “胸痹、真心痛”范疇[12]，治療原則為活血化瘀、行氣止痛。理氣活血滴丸的主要作用是為溫陽寬胸，理氣活血，II、III 期臨床試驗結(jié)果表明理氣活血滴丸療效與復方丹參滴丸相當，可以改善心絞痛、心電圖癥狀，減少硝酸甘油[9]。

本試驗中，理氣活血滴丸心絞痛癥狀的總有效率，服藥4周后55.18%，2周后僅為8.8%；心絞痛疼痛的療效，服藥4周后有效率53.10%，2周后8.80%，；心絞痛發(fā)作次數(shù)的療效，服藥4周后有效率57.30%，2周后25.10%；心絞痛持續(xù)時間的療效，4周后有效率64.90%，2周后25.80%。服藥4周后的各項療效指標均優(yōu)于服藥2周后，究其原因可能是由于療效與服藥的療程長短有關，療程越長，療效越好。服藥4周后心電圖療效26.81%。服藥4周周后硝酸甘油停減率81.40%，2周后停減率僅為18.92%，與對心絞痛療效的作用結(jié)果一致，也同樣說明了理氣活血滴丸對心絞痛的緩解作用減少了藥物硝酸甘油的使用頻率。上述結(jié)果與Ⅱ、Ⅲ期研究結(jié)果較一致，表明理氣活血滴丸對于本地區(qū)的冠心病患者也有比較好的療效。冠心病治療的基礎藥物[13]β 受體阻滯劑、硝酸酯類制劑、鈣通道阻滯劑等對理氣活血滴丸的療效沒有影響，支持臨床中理氣活血滴丸與其他藥物冠心病藥物聯(lián)合使用。無發(fā)生未預見的不良反應，說明理氣活血滴丸的安全性較高。生活質(zhì)量方面，理氣活血滴丸對患者軀體活動受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意程度和對疾病的認知程度等多方面均有改善，說明理氣活血滴丸可以提高冠心病患者生活質(zhì)量。

綜上，理氣活血滴丸治療冠心病穩(wěn)定性心絞痛療效確切、安全性好，可以提高患者的生活質(zhì)量，且與冠心病基礎治療用藥可以共同使用，是治療冠心病的較優(yōu)選擇之一。