王國安，汪斌，郭金寶

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸心外科,重慶）

0 引言

肺癌是威脅人類健康和生命安全的惡性腫瘤之一，世界范圍內(nèi)每年約有100 萬～130 萬人死于肺癌。在我國肺癌也成為威脅人類生命的首位惡性腫瘤,每年死亡人數(shù)約為50-60 萬, 且有逐年增加的趨勢[1]。其發(fā)病率及死亡率均躍居惡性腫瘤的首位。盡管目前對于肺癌的治療趨向于走入個體化靶向治療及分子免疫治療的時代，但目前仍以“以手術(shù)治療為中心的多學(xué)科聯(lián)合治療”方式為主導(dǎo)，故手術(shù)治療在肺癌，尤其是非小細(xì)胞肺癌的治療中仍占有不可替代的地位[2]，但是手術(shù)治療后所出現(xiàn)的術(shù)后并發(fā)癥卻成為影響肺癌根治術(shù)治療效果的主要因素之一。血清前白蛋白（PA）是由肝臟合成的4個相同亞基組成的四聚體，生物半衰期1.9 天(白蛋白17～21 天), 正常值約在172～368mg/L 之間[3]。PA 的主要生理功能是結(jié)合、運輸維生素A 和甲狀腺素，從而參與它們的調(diào)節(jié)[4]。目前,臨床主要用于評估肝功能損害和營養(yǎng)不良,同時也是藥物中毒引起肝損害的敏感指標(biāo)。近年來，國內(nèi)外研究均顯示PA在外科圍術(shù)期、營養(yǎng)不良、炎癥反應(yīng)時變化明顯[5,6]。已有學(xué)者指出PA 在腹部手術(shù)、消化道手術(shù)后并發(fā)癥的提示方面發(fā)揮著積極作用[7]。本研究旨在探究PA 與肺癌術(shù)后各并發(fā)癥之間的相關(guān)性，對PA 預(yù)測肺癌術(shù)后并發(fā)癥提供理論支持。在臨床上，對低PA 水平患者進(jìn)行重點觀察，必要時進(jìn)行早期臨床干預(yù)。

1 研究對象與研究方法

1.1 研究對象

收集重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸心外科2014年6月至2019年6月接受肺癌根治術(shù)的患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：重醫(yī)附一院胸心外科接受肺癌根治術(shù)的患者；手術(shù)方式均為電視胸腔鏡下行單一肺葉切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)；術(shù)后第2-5 天完善前白蛋白檢查；患者術(shù)后病歷資料記錄、保存完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前合并感染的患者；合并糖尿病且血糖控制不佳或其他嚴(yán)重合并癥的患者；術(shù)前白蛋白＜100mg/L 的患者；年齡大于75歲或術(shù)前一般狀況較差的患者。

1.3 研究方法

通過納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選患者，查閱相關(guān)病歷資料，收集各患者術(shù)前與術(shù)后2-5 天PA 值，同時收集患者年齡、性別、手術(shù)部位、FEV1%、吸煙指數(shù)、飲酒史、BMI、術(shù)中出血量、清掃淋巴結(jié)組數(shù)、引流時間以及是否合并高血壓、糖尿病、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病，并統(tǒng)計各患者并發(fā)癥信息，并完成分組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析，總體樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析（ANOVA），事后并發(fā)癥組與對照組間的兩兩比較采用Dunnett-t檢驗。陽性結(jié)果組與對照組PA 之間采用ROC 曲線分析分別計算術(shù)后PA 最佳臨界值。后對陽性結(jié)果組建立logistic 回歸分析模型，判斷前白蛋白與術(shù)后并發(fā)癥之間相關(guān)性大小。

2 結(jié)果

2.1 收集數(shù)據(jù)

共收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)患者268例，同時根據(jù)并發(fā)癥及并發(fā)癥類型分為：并發(fā)癥組 86例，無并發(fā)癥組（對照組） 182例。其中并發(fā)癥組根據(jù)并發(fā)癥類型分為：肺部感染組 40例，胸引量增多組 9例，心率失常組 9例，肺不張（漏氣）組 14例，肺栓塞組 2例，靜脈血栓組 2例，乳糜胸組 2例。此外，尿路感染、凝血象異常、心跳呼吸驟停、切口感染、膿胸、出血、心衰、呼衰患者各1例（乳糜胸組有1例未檢測術(shù)前PA，尿路感染、凝血象異常等各組因只有1例樣本量無法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)比較，故舍去）。

注：胸引量增多定義為術(shù)后連續(xù)5 天胸腔閉式引流量≥300mL，但不包括因活動性出血導(dǎo)致胸引量增多的患者。臨床中存在部分患者胸引持續(xù)偏多，但無感染、乳糜胸等癥狀，臨床中無特殊治療，延長患者住院時間（甚至部分患者帶管出院）、增加患者住院費用、占用醫(yī)療資源、影響就醫(yī)體驗，故將胸引量增多列為并發(fā)癥。

2.2 各并發(fā)癥組與對照組PA 水平單因素分析

2.2.1 術(shù)前PA 比較

各并發(fā)癥組術(shù)前PA 水平與對照組相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.0.5），見表1。

2.2.2 術(shù)后PA 比較

并發(fā)癥各組術(shù)后第2-5 天PA 水平與對照組比較，其中肺部感染組及胸引量增多組與對照組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(分別為P＜0.001、P＜0.01),而心率失常、肺漏氣、肺栓塞、靜脈血栓、乳糜胸各組患者術(shù)后PA 與對照組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見表2。

2.3 對肺部感染組及胸引量增多組進(jìn)行ROC 曲線分析

2.3.1 ROC 曲線分析-肺部感染

肺部感染組與對照組術(shù)后之間PA 進(jìn)行ROC 曲線分析：曲線下面積為：0.787，通過約登指數(shù)找出PA 最佳臨界值為 119.5mg/L，此時，此時該指標(biāo)預(yù)測肺部感染敏感度為：67.5%，特異度為：74.7%。見圖1。

圖1 肺部感染與對照組ROC 曲線

2.3.2 ROC 曲線分析-胸引量增多

胸引量增多組與對照組術(shù)后之間PA 進(jìn)行ROC 曲線分析，曲線下面積為0.814，通過曲線坐標(biāo)及約登指數(shù)找出胸引量組與對照組之間PA 最佳臨界值為：121.5mg/L。此時該指標(biāo)預(yù)測胸引增多敏感度為：77.8%，特異度為：72.5.%。見圖2。

圖2 胸引量增多與對照組ROC 曲線

肺部感染組及胸引量增多組與對照組之間PA 最佳臨界值分別為119.5mg/L、121.5mg/L，為方便臨床應(yīng)用及記憶，可取整為120mg/L。

2.4 Logistic 回歸分析

分別對肺部感染、胸引量增多患者根據(jù)其常見危險因素（年齡、性別、手術(shù)部位、術(shù)前PA、術(shù)后PA、FEV1%、吸煙指數(shù)、飲酒史、BMI、術(shù)中出血量、清掃淋巴結(jié)組數(shù)、引流時間以及是否合并高血壓、糖尿病、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾?。┙ogistic 回歸分析模型。

2.4.1 Logistic 回歸分析-肺部感染

對術(shù)后肺部感染而言，術(shù)后PA＜120mg/L、FEV1%＜60%、吸煙指數(shù)＞400 支×年、BMI＞24.0Kg/m2、術(shù)前合并糖尿病及呼吸系統(tǒng)疾病、更長的引流天數(shù)預(yù)示著術(shù)后更高的肺部感染率。（詳見表3）

表1 術(shù)前PA 比較

表2 術(shù)后PA 比較

表3 肺部感染的Logistic 回歸分析

2.4.2 Logistic 回歸分析-胸引量增多

對術(shù)后胸引而言，術(shù)后PA＜120mg/L、清掃更多的淋巴結(jié)組數(shù)以及更長的引流天數(shù)與術(shù)后患者胸引量增多密切相關(guān)。（詳見表4）

表4 胸引量增多的Logistic 回歸分析

3 討論

據(jù)《A Cancer Journal for Clinicians》（CA）雜志統(tǒng)計：2018年肺癌占全球癌癥總發(fā)病率的11.6%、總死亡率的18.4%，均為第一。而在我國肺癌發(fā)病率及死亡率均為第一的惡性腫瘤。到目前為止，手術(shù)治療仍為治療早中期非小細(xì)胞肺癌的主要手段，患者術(shù)后因手術(shù)打擊或體液丟失導(dǎo)致多數(shù)患者術(shù)后前三天前白蛋白迅速下降[8]，隨著患者營養(yǎng)補充、炎癥控制、引流減少等因素，患者前白蛋白緩慢上升?；颊咝g(shù)后因禁食、禁飲、出血、體液丟失、術(shù)后進(jìn)食差等因素，營養(yǎng)狀態(tài)明顯變差，因而對大多數(shù)患者術(shù)后前白蛋白存在一個降低過程，相關(guān)研究顯示,營養(yǎng)狀態(tài)是肺癌病人手術(shù)后死亡和并發(fā)癥發(fā)生的重要預(yù)測因子[9,10]。而PA 半衰期短，在體內(nèi)合成、代謝快，僅1.9 天，和傳統(tǒng)營養(yǎng)指標(biāo)白蛋白（半衰期約為20 天）相比，其更能反應(yīng)短期內(nèi)體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝狀況，是目前國際上評價營養(yǎng)狀態(tài)和監(jiān)測營養(yǎng)支持效果的有效常用指標(biāo)[11,12]，當(dāng)患者營養(yǎng)狀態(tài)低下時，易導(dǎo)致集體免疫力下降、切口組織增生減緩、膠體滲透壓降低等，從而引起肺部感染、切口愈合不良、胸引增多、精神差等情況。同時，當(dāng)體內(nèi)前白蛋白處于低水平時，提示體內(nèi)蛋白缺乏，機體合成免疫球蛋白、免疫因子減少、免疫細(xì)胞增殖緩慢等，將導(dǎo)致免疫應(yīng)答遲緩。同時，前白蛋白本身具有免疫活性，PA 作為由肝臟組織合成的負(fù)急性時相反應(yīng)蛋白，它是一種非特異性的宿主防御性物質(zhì)，可以清除感染過程中釋放于機體循環(huán)中的有毒代謝物，通過與細(xì)菌內(nèi)毒素結(jié)合，直接參與免疫應(yīng)答過程，所以在呼吸道感染急性時相反應(yīng)過程中，PA 能迅速降低，特別在細(xì)菌感染疾病中更為明顯[13,14]。國外研究顯示, 雖然PA 的高低與多個因素有關(guān),但其與炎癥反應(yīng)的相關(guān)性最強[15]。此外，PA 能參與甲狀腺素和維生素A 的調(diào)節(jié)，甲狀腺可調(diào)節(jié)機體的物質(zhì)與能量代謝；維生素A 是指所有具有視黃醇生物活性的化合物，可以提高細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗體，以及促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生某些淋巴因子，因此PA 可間接促進(jìn)患者術(shù)后機體的愈合及免疫功能。目前已有研究證實前白蛋白在社區(qū)獲得性肺炎、全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能衰竭、心力衰竭、急性胰腺炎中血清前白蛋白的作用得到認(rèn)可，且其水平高低與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，對其預(yù)后有一定參考價值[16-18]。故而對血清PA持續(xù)低水平的患者，其預(yù)后較差，死亡率高，應(yīng)提高警惕。

本研究發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后前白蛋白會出現(xiàn)生理性降低，其中術(shù)后肺部感染、胸引量增加患者降低更為明顯，而其它并發(fā)癥組患者與對照組相比術(shù)后PA 水平無統(tǒng)計學(xué)差異，提示術(shù)后低PA 水平更易出現(xiàn)肺部感染及胸引量增加。通過ROC分析可知術(shù)后2-5 天中出現(xiàn)前白蛋白低于120mg/L 的患者發(fā)生肺部感染、胸引量增加的風(fēng)險較其他患者更大，通過Logistics 回歸分析顯示，PA 水平的降低對術(shù)后肺部感染及胸引量增多有一定的關(guān)聯(lián)。

綜上所述，血清前白蛋能更靈敏的反應(yīng)機體術(shù)后營養(yǎng)水平，同時還具有一定免疫活性，直接或間接參與免疫應(yīng)答。而患者圍術(shù)期無論是蛋白質(zhì)攝入、炎癥反應(yīng)還是體液丟失，都將導(dǎo)致患者術(shù)后PA 水平降低，故認(rèn)為術(shù)后低PA水平提示患者發(fā)生并發(fā)癥可能性較大。雖然目前PA 與肺癌術(shù)后并發(fā)癥之間的相互作用機制尚不完全明確，但對于術(shù)后前白蛋白水平小于120mg/L 的患者均應(yīng)進(jìn)行重點觀察，必要時早期進(jìn)行臨床干預(yù)。