吳啟文，賴小麗，賴思敏

（廣州市增城區(qū)人民醫(yī)院1.肝病門診；2.感染科；3.結(jié)核門診，廣東 廣州511300）

在我國，慢性乙型肝炎（以下簡稱乙肝）病毒（hepatitis B virus， HBV）感染人群龐大，約占我國人口的1/10［1］。HBV 攜帶者常常不自知，而母嬰傳播是乙肝傳播的常見途徑之一［2-3］。國內(nèi)外的研究證實(shí)，對(duì)攜帶慢性HBV 的孕婦予以抗病毒治療能夠有效地阻斷HBV 的母嬰傳播，從而降低新生兒感染病毒的風(fēng)險(xiǎn)；但相應(yīng)的治療在產(chǎn)婦分娩停藥后可能會(huì)引起肝炎發(fā)作［4］。目前，慢性乙肝孕婦服用替諾福韋的停藥時(shí)間尚未有明確結(jié)論。本研究比較妊娠中晚期接受替諾福韋抗病毒治療后的產(chǎn)婦在不同時(shí)機(jī)停藥后的肝炎發(fā)作情況，以期為日常臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年1 月至2018 年12 月在廣州市增城區(qū)人民醫(yī)院產(chǎn)科分娩的80 例慢性乙肝妊娠孕婦作為研究對(duì)象。其中，初產(chǎn)婦61 例，經(jīng)產(chǎn)婦19 例；年齡21～35 歲，平均（26.79±5.64）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①乙肝e 抗原（HBeAg）陽性，且HBeAg陽性＞24 周；②產(chǎn)婦用藥前HBV-DNA＞106IU/mL，且在該院接受完整的孕期檢查；③產(chǎn)后或停藥后完成常規(guī)肝功能隨訪＞12 周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕期檢查不完整或產(chǎn)后隨訪資料不完整；②合并有其他病毒感染，包括丙型肝炎病毒、艾滋病病毒、梅毒、弓形蟲、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒及風(fēng)疹病毒等；③合并有自身免疫性疾病、糖尿病、腎病等其他器官系統(tǒng)嚴(yán)重疾??；④服用替諾福韋前已服用過其他抗病毒藥物或激素類藥物。根據(jù)孕婦停用替諾福韋的時(shí)間，將分娩后立即停藥和分娩后繼續(xù)使用替諾福韋12 周的產(chǎn)婦分別作為治療1 組和治療2 組，每組30 例。另取該院20 例拒絕接受替諾福韋抗病毒治療的產(chǎn)婦作為對(duì)照組。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。3 組產(chǎn)婦年齡、產(chǎn)次、孕次、生產(chǎn)時(shí)胎齡、胎兒重量、HBV-DNA 拷貝數(shù)及肝功能等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

治療1 組與治療2 組產(chǎn)婦從孕24 周起服用替諾福韋（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20173303），1 次/d，300 mg/d，餐后口服，直至分娩。用藥期間忌辛辣飲食，檢測(cè)HBV-DNA拷貝數(shù)、肝腎功能等。治療1 組產(chǎn)婦分娩后立即停藥；治療2 組產(chǎn)婦分娩后繼續(xù)服用藥物12 周后停藥；對(duì)照組產(chǎn)婦拒絕接受抗病毒治療。所有產(chǎn)婦分娩后或停藥后接受12 周隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

比較3 組產(chǎn)婦分娩或停藥后谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、HBV-DNA 拷貝數(shù)及產(chǎn)婦分娩或停藥后12 周內(nèi)發(fā)生肝炎發(fā)作情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

3 組產(chǎn)婦分娩或停藥12 周后肝功能ALT、AST 級(jí)TBIL 比較，經(jīng)單因素方差分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療1 組有8 例（26.67%）HBV-DNA 拷 貝 數(shù)＞104IU/mL，治 療2 組0 例（0.00%）發(fā)現(xiàn)HBV-DNA 拷貝數(shù)＞104IU/mL，對(duì)照組中有20 例（100.00%）HBV-DNA 拷貝數(shù)＞106IU/mL，3 組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=54.212，P＜0.001）。隨訪12 周內(nèi)，治療1 組中有6 例（20.00%）出現(xiàn)肝炎發(fā)作，治療2 組0 例（0.00%）出現(xiàn)肝炎發(fā)作，對(duì)照組有2 例（10.00%）肝炎發(fā)作，3 組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.667，P=0.036）。見表1。

表1 3 組產(chǎn)婦分娩或停藥12 周后肝功能比較 （± s）

表1 3 組產(chǎn)婦分娩或停藥12 周后肝功能比較 （± s）

組別治療1組治療2組對(duì)照組F值P值n 30 30 20 ALT(u/L)45.38±45.94 42.53±39.68 43.91±23.41 0.040 0.961 AST(u/L)40.95±56.43 37.52±51.28 38.47±65.32 0.029 0.972 TBIL(μmol/L)17.58±10.46 13.47±7.51 15.44±5.78 1.793 0.173

3 討論

慢性乙肝攜帶者是指HBV 檢測(cè)陽性，但無慢性肝炎癥狀，且血清ALT 和AST 水平無異常、肝組織學(xué)檢查正常者。據(jù)估算，我國HBV 攜帶者約有1 億，約占總?cè)丝诘?0%［5］。由于無任何臨床表現(xiàn)，很多HBV 攜帶者并不知情，往往是在體檢或其他情況下獲悉。母嬰傳播是乙型肝炎最主要的途徑之一，在妊娠期予以孕婦適當(dāng)?shù)目共《局委熆梢蕴岣逪BV 母嬰阻斷的成功率，從而大大降低新生兒感染病毒的風(fēng)險(xiǎn)［6］。雖然妊娠孕婦有很多用藥禁忌，但對(duì)慢性乙肝孕婦，妊娠期間仍需要進(jìn)行積極的抗病毒治療。根據(jù)目前常用的抗HBV 藥物，對(duì)妊娠期乙肝患者，替諾福韋和替比夫定是較為安全的用藥，其中又以替諾福韋更為常用［7］。妊娠孕婦由于妊娠期體內(nèi)激素水平異常，產(chǎn)后免疫機(jī)能重新恢復(fù)等情況，慢性HBV 攜帶者產(chǎn)婦產(chǎn)后停藥后容易出現(xiàn)肝炎發(fā)作，其發(fā)生率約為15%～30%［8］。目前國內(nèi)外的指南規(guī)定，慢性乙肝產(chǎn)婦在停藥后方可進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。因此，對(duì)于患有慢性乙肝的孕婦，服藥后的停藥時(shí)間選擇極為重要，但目前仍存在很大爭議。本研究比較了不同停藥時(shí)間對(duì)慢性乙肝產(chǎn)婦停藥后肝炎發(fā)作的影響，結(jié)果顯示分娩后立即停藥的產(chǎn)婦肝炎發(fā)作的發(fā)病率顯著高于分娩后繼續(xù)使用替諾福韋12 周以及未服用替諾福韋的產(chǎn)婦，這一結(jié)果與既往國外的研究相似［9］。這一結(jié)果提示，分娩后立即停藥可能會(huì)增加慢性乙肝產(chǎn)婦肝炎發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。這可能與妊娠期孕婦的免疫耐受性增強(qiáng)有一定關(guān)系。孕婦妊娠期間，胎盤會(huì)分泌大量雌激素和孕激素，抑制Th1 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，而人絨毛膜促性腺激素則會(huì)一定程度上抑制淋巴細(xì)胞免疫；此外，母體內(nèi)的激素還會(huì)介導(dǎo)T 細(xì)胞凋亡，從而進(jìn)一步維持機(jī)體免疫耐受。但在分娩后，母體體內(nèi)雌激素水平會(huì)迅速下降，但是免疫功能夠迅速恢復(fù)，從而引發(fā)對(duì)HBV 的劇烈清除，進(jìn)而引發(fā)停藥后肝炎發(fā)作。有研究對(duì)產(chǎn)后4 周內(nèi)和產(chǎn)后4 周后停藥的肝炎發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后4 周后停藥并不會(huì)降低產(chǎn)婦停藥后肝炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［10］。而本研究則采用產(chǎn)后12 周停藥，發(fā)現(xiàn)這一時(shí)間停藥可以降低肝炎發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，慢性HBV 攜帶孕婦在妊娠中晚期采用替諾福韋治療，在分娩后立即停藥會(huì)增加肝炎發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。但本次研究納入樣本較少，所得結(jié)論還需要大樣本研究進(jìn)一步確定。