謝祎，韓晶，于維莉，侯志麗，吳琦△

自2007年以來，結(jié)核病一直位居單一傳染性疾病死因之首，是全球前10位死因之一［1］，仍是目前需重點關注的重大公共衛(wèi)生問題。2018 年全球新發(fā)結(jié)核病患者約1 000萬例，全球估算結(jié)核病死亡人數(shù)約124 萬例，死亡率為16/10 萬［1］。我國每年新發(fā)結(jié)核病患者約90萬例，在全球30個結(jié)核病高負擔國家中位列第3位［2］。我國自1992年以來在全國范圍內(nèi)推行現(xiàn)代結(jié)核病控制策略（DOTS）并取得成效,但在我國傳染病疫情網(wǎng)絡報告系統(tǒng)中，肺結(jié)核報告發(fā)病數(shù)仍位居甲、乙類傳染病第2位，死亡在主要傳染病死因順位中排第3 位［3］。有相關研究表明超過半數(shù)的結(jié)核病患者死亡發(fā)生在結(jié)核病治療的前2個月［4］。為提高臨床醫(yī)師與結(jié)核病防治人員對結(jié)核病治療期死亡風險的預判能力，進而降低肺結(jié)核病死率，本研究采用回顧性隊列研究，對2014—2017年于本院確診登記的肺結(jié)核患者調(diào)查分析，建立肺結(jié)核患者短程督導治療期死亡風險預測模型，并對其預測效果進行評價。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2014年1月1日—2017年12月31日在天津市市級結(jié)核病定點醫(yī)院確診并登記的Ⅲ型肺結(jié)核患者共7 163 例，均來自天津市以及河北省的常住人口。肺結(jié)核診斷按照WS288-2008《肺結(jié)核診斷標準》［5］及中華醫(yī)學會結(jié)核病分會2000年制定的《肺結(jié)核診斷和治療指南》［6］，并結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果確診。排除確診后拒絕抗結(jié)核治療、診斷當天死亡、診斷變更及隨訪期失訪者共131例，最終納入7 032例為研究對象。

1.2 方法 通過國家“結(jié)核病管理信息系統(tǒng)”及醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）收集所納入研究的肺結(jié)核患者的基本信息、疾病特征和督導期治療轉(zhuǎn)歸，主要包括性別、年齡、民族、治療分類（初復治）、首次痰菌結(jié)果、癥狀出現(xiàn)至就診時間、就診至確診時間、胸部影像檢查是否有肺部空洞［5］、人類免疫缺陷病毒（HIV）檢測結(jié)果、對一線抗結(jié)核藥物的耐藥情況、抗結(jié)核治療方案、抗結(jié)核治療期轉(zhuǎn)歸等資料。其中，患者出現(xiàn)肺結(jié)核臨床癥狀至首次到醫(yī)療機構(gòu)就診的時間間隔＞14 d 為就診延誤，從首次就診至被確診為肺結(jié)核的時間間隔＞14 d為確診延誤［7］。對確診的肺結(jié)核患者，依據(jù)《傳染病防治法》及《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南》［8］（簡稱《指南》）的要求及時進行傳染病網(wǎng)絡直報、治療和管理，由結(jié)核病防治人員實施督導化療和隨訪管理。隨訪通過電話或家訪聯(lián)系患者，患者按指南要求定期至結(jié)核病定點醫(yī)院進行隨訪檢查，包括痰涂片、痰培養(yǎng)、胸部影像檢查、血常規(guī)、肝腎功能等，研究結(jié)局為隨訪期死亡，包括全死因死亡?！吨改稀芬?guī)定的督導治療期：（1）初治肺結(jié)核患者一般督導治療6個月，新涂陽肺結(jié)核患者治療到2 個月末痰菌檢查仍為陽性，則應延長1 個月的強化期治療，督導治療7個月。（2）復治肺結(jié)核患者一般督導治療8 個月；因故不能用鏈霉素的患者，延長1 個月的強化期，督導治療9 個月；如復治涂陽肺結(jié)核患者治療到第2 個月末痰菌仍陽性，使用鏈霉素方案治療的患者則應延長1個月的復治強化期方案治療，督導治療9個月；未使用鏈霉素方案的患者則應再延長1個月的強化期，繼續(xù)期治療方案不變，督導治療10個月。隨訪截止時間為2018年12月31日。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，2組間比較采用獨立樣本t 檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以肺結(jié)核患者短程督導治療期內(nèi)死亡作為患者預后的結(jié)局變量，通過多因素非條件Logistic 回歸模型篩選死亡有關的獨立危險因素，建立死亡風險預測模型。采用Hosmer-Lemeshow（H-L）檢驗評價死亡預測模型的擬合優(yōu)度［9］。繪制受試者工作特征（ROC）曲線并計算曲線下面積（AUC）評價死亡預測模型的效能，0.5≤AUC＜0.7表示診斷價值較低，0.7≤AUC＜0.9表示診斷價值中等，AUC≥0.9 表示診斷價值較高［10］。檢驗水準為雙側(cè)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料 7 032 例肺結(jié)核患者中，男4 921 例（69.98%），女2 111 例（30.02%）；年齡12～101 歲，平 均（50.12±19.99）歲；漢 族6 920 例（98.41%），少數(shù)民族112 例（1.59%）；初治5 638 例（80.18%），復治1 394 例（19.82%）；首次痰菌結(jié)果陽性3 302 例（46.96%），首次痰菌結(jié)果陰性及未查痰3 730例（53.04%）；就診延誤1 988例（28.27%），未延誤5 044 例（71.73%）；確診延誤1 763 例（25.07%），未延誤5 269 例（74.93%）；肺部有空洞1 476 例（20.99%），肺部無空洞5 556 例（79.01%）；HIV 陽性19 例（0.27%），陰性7 013 例（99.73%）；藥敏結(jié)果顯示耐多藥者902 例（12.83%），非耐藥及未查藥敏者6 130 例（87.17%）；短程督導治療期內(nèi)存活6 711 例（95.44%，生存組），死亡321 例（4.56%，死亡組），其中有50.47%（162/321）的死亡患者出現(xiàn)在抗結(jié)核治療期間前2個月的強化期。

2.2 生存組與死亡組患者基本情況比較 死亡組年齡高于生存組，男性、復治、首次痰菌結(jié)果陽性、就診延誤、HIV陽性所占比例高于生存組（P＜0.05）；2組患者漢族、確診延誤、肺部空洞、耐藥所占比例比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of basic data between survival group and death group表1 生存組與死亡組患者基本資料的比較

2.3 肺結(jié)核患者短程督導治療期死亡風險預測模型的建立 以肺結(jié)核患者短程督導治療期內(nèi)是否死亡為因變量，以表1中的指標作為自變量，變量賦值見表2，進行多因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，男性、高齡、復治肺結(jié)核、首次痰菌結(jié)果陽性、就診延誤、HIV 陽性是肺結(jié)核患者死亡的獨立危險因素。建立Logistic 回歸方程為：Logit（P）=ln［P/（1-P）］=0.653X1+0.061X2+0.431X4+0.661X5+0.337X6+1.424X9-9.191，P為死亡概率預測值，建立死亡概率預 測 值 回 歸 方 程［11］：P=1/［1+e-（0.653X1+0.061X2+0.431X4+0.661X5+0.337X6+1.424X9-9.191）］，見表3。

Tab.2 Variable assignment table of Logistic stepwise regression analysis表2 多因素Logistic回歸分析變量賦值表

Tab.3 The multivariate unconditional Logistic regression analysis of risk factors of mortality in pulmonary tuberculosis patients during directly observed treatment short-course表3 肺結(jié)核患者短程督導治療期死亡危險因素多因素非條件Logistic回歸分析

2.4 風險預測模型的評價 通過分析Logistc 回歸模型的擬合優(yōu)度和預測效能來檢驗模型預測能力。采用H-L 檢驗評價Logistc 回歸模型的擬合優(yōu)度，結(jié)果顯示，該模型的擬合度較好（χ2=5.770，df=8，P=0.673）。計算患者的死亡概率預測值P，繪制ROC曲線評價Logistc 回歸模型的預測效能（圖1），結(jié)果顯示，其曲線下面積（AUC）為0.806（95%CI：0.784～0.828），最佳臨界值為0.054，敏感度為76.36%、特異度為81.58%，假陽性率18.42%、假陰性率23.64%，陽性預測值36.54%，陰性預測值98.63%，陽性似然比為4.145，陰性似然比為0.289。

Fig.1 The ROC curves of death risk prediction model圖1 死亡風險預測模型的ROC曲線

3 討論

本研究對2014—2017年天津市7 032例肺結(jié)核患者短程督導治療期的隨訪資料進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，督導治療期內(nèi)死亡321 例（4.56%），與國內(nèi)外其他研究相比，高于廣州2.8%［12］、凱里市2.1%［13］、紐約2%［14］；但 低 于 尼 日 利 亞16.6%［15］、埃 塞 俄 比 亞12.71%［16］、印度6%［17］，處于中等水平。有50.47%（162/321）的死亡患者出現(xiàn)在抗結(jié)核治療期間前2個月的強化期，與其他研究結(jié)果相一致［4］。

非條件Logistic 回歸分析近年來已經(jīng)廣泛應用于疾病的危險因素研究和相關風險預測模型建立，并被證實在慢性乙型肝炎、甲型流感等疾病的預后研究中具有較好的評估價值［18-20］。1992 年以來，我國逐步推行DOTS 策略對肺結(jié)核患者進行治療管理，將強化期末痰菌陰轉(zhuǎn)率和患者治愈率、治療成功率作為化療效果的主要考核指標，未考慮多因素對于DOTS策略及患者死亡的影響。蔣莉等［21］構(gòu)建了適用于初治涂陽肺結(jié)核患者化療結(jié)局的Logistic 預測模型，伍小英等［22］采用前瞻性追蹤研究方法建立初治涂陽肺結(jié)核治愈后近期復發(fā)的Logistic 回歸模型，其預測效果均較好。關于肺結(jié)核患者短程督導治療期內(nèi)死亡的危險因素分析和模型建立少見報道，對患者死亡的危險因素分析和建立相應的預測模型將有利于肺結(jié)核患者督導治療期管理水平的提高，降低病死率，改善患者預后。

本研究結(jié)果顯示，男性患者死亡風險為女性的1.922 倍，與以往研究結(jié)果一致［23］。WHO 報告也指出，男性結(jié)核病發(fā)病數(shù)及死亡數(shù)均高于女性，57%新發(fā)患者為成年男性，死亡風險高，其原因可能是男性工作和社會壓力大、吸煙飲酒、生活無規(guī)律、抵抗力相對較差，而女性擁有較強的健康意識［1］。但也有研究顯示不同性別肺結(jié)核患者之間的生存率無顯著差異［16］。另外，有研究表明年齡也是影響肺結(jié)核患者生存的重要因素［16-17，24-25］。本研究結(jié)果顯示，高齡是肺結(jié)核患者死亡的危險因素，患者年齡每增加1歲，死亡風險增加0.062 倍，其原因可能是隨著年齡增長，身體各臟器功能和機體免疫力會逐漸下降，尤其老年患者合并癥多，癥狀不典型，不易被發(fā)現(xiàn)。也可因藥物不良反應等原因?qū)е轮袛嘀委?，故而加大死亡風險。

此外，復治肺結(jié)核和首次痰菌結(jié)果陽性也是肺結(jié)核患者死亡的獨立危險因素。復治肺結(jié)核患者的死亡風險是初治患者的1.539倍，復治肺結(jié)核患者多由不合理化療引起，病情相比初治患者復雜嚴重，治療困難，故死亡風險也更大。首次痰菌結(jié)果陽性的患者死亡風險是陰性及無痰患者的1.936倍，痰菌陽性患者較陰性患者排菌量大、傳染性強，病情嚴重，故死亡風險也較高。

結(jié)核病/艾滋?。═B/HIV）雙重感染是一組相互促進病變進展、惡化，迅速導致死亡的伴發(fā)病，且其中1/4 的艾滋病患者死于結(jié)核病。多項研究結(jié)果均顯示HIV/TB 雙重感染患者的死亡風險較HIV 陰性結(jié)核病患者高［16，26］。本研究結(jié)果顯示，HIV 陽性患者死亡的風險是陰性患者的4.153 倍，提示HIV/TB雙重感染會加速降低機體免疫細胞的抵抗力，HIV進入機體快速復制增殖，增加了結(jié)核病的發(fā)病和死亡風險。有研究表明，早期發(fā)現(xiàn)HIV/TB雙重感染患者并盡早給予抗結(jié)核治療可提升抗病毒治療效果，從而降低病死率［27］。

本研究顯示，就診延誤是肺結(jié)核死亡的危險因素，就診延誤患者死亡的風險是非延誤患者的1.401倍。就診延誤是因為患者對結(jié)核病的可疑癥狀未引起足夠重視而導致的推遲就醫(yī)，其直接后果是易致病變擴散、病情加重，不僅增加疾病負擔而且影響患者預后。張懿行［25］研究顯示，就診延誤者的死亡危險性是非就診延誤者的1.3倍，肺結(jié)核防治工作提倡早發(fā)現(xiàn)、早治療，才能改善患者預后，提高生存質(zhì)量。

本研究采用回顧性隊列分析資料，由于檢測方法、經(jīng)濟條件的限制，未將患者抗結(jié)核治療前營養(yǎng)風險狀況、經(jīng)濟水平、社會支持情況、肝腎功能、結(jié)核感染T 細胞斑點試驗（T-SPOT.TB）與gene-xpert 等因素納入觀察指標，觀察的結(jié)局變量為全死因死亡，未區(qū)分結(jié)核病導致的死亡與其他原因?qū)е碌那珊纤劳觥＝窈笃谕_展多中心的前瞻性研究，并充分考慮相關影響因素，建立更為穩(wěn)定的預測模型。