宋萍 陳靜 郭玉紅 劉宇明

2 型糖尿病的發(fā)病機制主要是患者存在胰島素抵抗和/或胰島B 細胞功能衰竭兩個基本病理生理學(xué)缺陷。高血糖誘發(fā)和加重胰島B 細胞損傷和胰島素抵抗。在2 型糖尿病后期，胰島B 細胞功能損害更加明顯，需要補充外源胰島素控制血糖水平，胰島素的使用使患者體重增加，再次加重胰島素抵抗。使用胰島素增敏劑可解決胰島素抵抗，但仍會導(dǎo)致體重增加，而使用二甲雙胍可以減輕體重。本研究探討吡格列酮二甲雙胍（卡雙平）聯(lián)合預(yù)混胰島素治療2 型糖尿病的療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取我院2018年8月～2019年8月收治的60 例非初發(fā)已使用胰島素控制血糖的2 型糖尿病患者。納入標準：①均符合1999年WHO 糖尿病診斷標準；②入組前所有患者均已接受門冬胰島素30（諾和銳30）降糖至少12 周；③患者對本研究完全知情，且自愿參與，簽署知情同意書。排除標準：糖尿病急性并發(fā)癥，感染，應(yīng)激，嚴重心、肝、腎功能不全。

1.2 方法隨機分為對照組和觀察組，每組30 例，對照組男16 例，女14 例，年齡38～70 歲，平均（55.32± 3.56）歲；病程3～20年，平均（6.33±3.15）年。觀察組男11 例，女19 例，年齡35～72 歲，平均（58.34± 3.35）歲；病程4～22年，平均（7.43±2.35）年。兩組基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者入院后均給予飲食運動控制、糖尿病健康宣教等常規(guī)措施。對照組給予諾和銳30，于早餐前及晚餐前進行皮下注射。觀察組在對照組基礎(chǔ)上，加用吡格列酮二甲雙胍500mg bid，持續(xù)治療12 周。

1.3 觀察指標①在治療前后，所有患者分別抽取空腹靜脈血，檢測FPG、2hPG（己糖激酶法，貝克曼全自動生化分析儀），HbA1c（低效液相色譜法，愛科來糖化血紅蛋白分析儀），TG、CHOL、LDL-C、空腹C 肽、餐后2h C 肽值，以HbA1c＜7%為達標目標值，統(tǒng)計兩組患者達標例數(shù)、達標率、達標時間及胰島素用量；②記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，采用t檢驗進行比較，計數(shù)資料使用百分率表示，采用方差分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前，兩組患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后2h 血糖、血脂相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者各項指標除C 肽水平外均明顯降低，且觀察組顯著低于對照組（P＜0.05）。兩組患者治療后較治療前C肽水平升高，觀察組升高更明顯，但無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表1。對照組患者達標率為56.7%（17/30），觀察組則明顯增加為70.0%（21/30）。相比對照組，觀察組患者達標時間縮短（5.93d vs 9.60d），胰島素用量明顯減少（21.86U/d vs 43.33U/d），且均具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。

不良反應(yīng)：治療期間對照組出現(xiàn)2 例腹脹，2 例排氣增多；觀察組出現(xiàn)2 例低血糖，經(jīng)胰島素減量后低血糖癥狀消失，2 例雙下肢輕度浮腫，1 例肝功能異常（轉(zhuǎn)氨酶升高不超過正常上限2.5 倍），1 例腹脹，3 例排氣增多。其中，浮腫及肝功能異常者中途退出研究。兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組治療前后各項指標比較（±s）

表1 兩組治療前后各項指標比較（±s）

指標治療前 治療后觀察組 對照組 P 觀察組 對照組 P FPG（mmol/L） 8.02±0.70 8.17±0.65 ＞0.05 6.67±0.48 7.62±0.64 ＜0.05 PPG（mmol/L） 11.63±1.34 11.23±1.02 ＞0.05 9.74±0.78 10.54±0.73 ＜0.05 HbA1c（%） 8.39±0.67 8.29±0.65 ＞0.05 6.73±0.48 7.07±0.81 ＜0.05空腹C 肽（μIU/ml） 1.43±0.48 1.49±0.68 ＞0.05 1.94±0.62 1.90±0.62 ＞0.05餐后2h C 肽（μIU/ml） 2.08±0.57 2.24±0.65 ＞0.05 2.45±0.62 2.35±0.66 ＞0.05 TG（mmol/L） 2.37±0.82 2.53±0.76 ＞0.05 2.07±0.77 2.48±0.77 ＜0.05 CHOL（mmol/L） 5.53±0.57 5.58±0.49 ＞0.05 5.21±0.52 5.48±0.48 ＜0.05 LDL-C（mmol/L） 3.84±0.55 3.70±0.42 ＞0.05 3.41±0.48 3.65±0.44 ＜0.05

3 討論

在2 型糖尿病發(fā)展過程中B 細胞功能會隨著病程的進展逐漸下降，而胰島素抵抗發(fā)生于糖尿病早期且貫穿2 型糖尿病全病程。胰島素抵抗可降低細胞對胰島素的敏感性，使葡萄糖利用率降低，機體產(chǎn)生代償性胰島素。同時可降低脂蛋白酯酶活性，引起脂代謝異常，進一步導(dǎo)致胰島B 細胞功能異常，加劇胰島素抵抗[1，2]。門冬胰島素30 是人胰島素類似物，吸收迅速，代謝較快，在臨床中應(yīng)用廣泛，可補充機體缺乏的胰島素。而吡格列酮作為噻唑烷二酮類口服降糖藥，可激活肝臟、肌肉、脂肪細胞內(nèi)過氧化物酶增殖體激活受體γ（PPARγ）的活性，改善胰島素敏感性，增加糖原合成和葡萄糖的利用，從而降低血糖[3]。二甲雙胍通過激活肝臟蛋白激酶（AMPK），減少糖異生，增加脂肪酸氧化，減少VLDL 合成，從而增加肝臟胰島素抵抗，減輕脂肪肝；另外，它作用于肌肉，激活A(yù)MPK，增加肌肉葡萄糖攝取，從而降低血糖[4]，是目前指南推薦的T2DM 一線藥物。但隨著病程延長，單用二甲雙胍無法良好地控制血糖[5]，常需聯(lián)合用藥，二甲雙胍能提升30%的胰島素敏感性，而吡格列酮在此基礎(chǔ)上還能再提升70%的胰島素敏感性，故吡格列酮二甲雙胍合劑是一種強效增敏降糖藥[6，7]。

本研究顯示，治療后觀察組患者胰島素用量明顯減少，血脂代謝指標較對照組明顯改善，說明吡格列酮二甲雙胍片可使胰島素受體活性增強，誘導(dǎo)外周組織對胰島素敏化，提高其對葡萄糖的利用，使胰島素抵抗狀態(tài)得到緩解，且可下調(diào)TG、LDL-C水平，緩解脂質(zhì)對胰島B 細胞產(chǎn)生的脂肪毒性，利于細胞功能的改善[8]。但是，吡格列酮可能增加體重，而臨床觀察發(fā)現(xiàn)二甲雙胍除降糖效應(yīng)外有顯著的減輕體重作用，噻唑烷二酮類口服降糖藥對肝功能有一定的影響，故使用吡格列酮需監(jiān)測肝功能指標。另外糖尿病可能是多種腫瘤的風險因素，而二甲雙胍可激活A(yù)MP 激活的蛋白激酶通路，可能抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。這兩種藥物相結(jié)合，可相互抵消不利因素[9]。

綜上所述，吡格列酮二甲雙胍片聯(lián)合門冬胰島素30 治療T2DM 患者，可在血糖控制平穩(wěn)達標的基礎(chǔ)上，改善胰島素抵抗，減少胰島素使用劑量，降低血脂水平，且安全性較高，值得在臨床中推廣使用。