呂復(fù)君 丁丹丹 冀峰 焦冬曉

乳頭溢液（nipple discharge，ND）是乳腺疾病的常見癥狀，可分為生理性乳頭溢液和病理性乳頭溢液。病理性乳頭溢液（pathological nipple discharge，PND）指女性非妊娠期、非哺乳期有液體自乳頭溢出。乳腺的良、惡性病變均可以導(dǎo)致PND。乳頭溢液是臨床多發(fā)的乳腺疾病類型，發(fā)病率較高，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，有惡變傾向，對患者的生活質(zhì)量與身體健康造成嚴(yán)重威脅。既往報(bào)道的乳頭溢液的研究較多，而門診僅有彩超提示異常且易被忽視的人群未見報(bào)道，本研究收集彩超提示導(dǎo)管擴(kuò)張及低弱回聲區(qū)而鉬靶正常的79 例乳頭溢液患者進(jìn)行分析，并探究其臨床特點(diǎn)與乳腺癌變、重度不典型增生及乳頭狀瘤之間的相關(guān)性。研究重度不典型增生或惡變患者實(shí)施進(jìn)一步手術(shù)如乳房再造術(shù)后的臨床隨訪情況。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集我院2016年7月～2018年4月79 例經(jīng)住院收治并手術(shù)的乳頭溢液患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①彩超提示導(dǎo)管擴(kuò)張及低弱回聲區(qū)；②鉬靶正常（未見明顯導(dǎo)管擴(kuò)張）；③?？撇轶w未觸及腫物，以乳頭溢液為首發(fā)癥狀，輕壓或有持續(xù)乳頭溢液患者；④在本院行手術(shù)治療；⑤術(shù)后有完整病理資料。79 例患者均為女性，年齡25～74 歲，中位年齡48 歲。病程中位數(shù)1 個(gè)月。術(shù)后隨訪18～36 個(gè)月。

1.2 研究內(nèi)容收集患者的性別、年齡、懷孕次數(shù)、泌乳素檢查結(jié)果、術(shù)后病理、發(fā)病時(shí)間、手術(shù)方式及隨訪信息。

1.3 方法本研究79 例患者全部由我院1 名副主任技師在同一臺彩超機(jī)器下操作及診斷，同樣雙乳鉬靶檢查也是由同一人完成并診斷。79 例患者均行乳管鏡檢查，術(shù)前由術(shù)者本人定位，沿溢液導(dǎo)管口注射適量亞甲藍(lán)再次定位病變導(dǎo)管，確定準(zhǔn)確的切除范圍，局部麻醉下選用環(huán)乳暈和放射狀切口相結(jié)合的方式，有利于病變完整切除，手術(shù)切除均行乳腺腺葉切除術(shù)。若術(shù)后病理示重度不典型增生或惡變者均行第二次手術(shù)。

1.4 隨訪采用門診復(fù)查、住院檢查、信訪、電話隨訪相結(jié)合的方式。術(shù)后每3 個(gè)月隨訪1次。隨訪截至2019年11月1日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較收集符合條件的患者83 例，失訪4 例，失訪率為4.82%，有效病例79 例。79 例患者隨訪至2019年11月1日未見復(fù)發(fā)病例。術(shù)后病理結(jié)果：重度不典型增生16 例（20.25%），早期癌變10 例（12.66%），其中重度不典型增生合并早期癌變6 例（7.59%）。乳頭狀瘤60 例（75.95%）。

需要再次手術(shù)患者20 例（25.32%），保留乳頭，乳暈乳房切除術(shù)+前哨+假體+乳房補(bǔ)片乳房再造5 例。保留乳頭，乳暈腺體切除+單純假體乳房再造6 例。僅全乳房切除+前哨，不進(jìn)行乳房再造5 例（其中1 例外院再次手術(shù)），4 例局灶性重度不典型增生行局部腺體擴(kuò)大切除術(shù)。乳房再造率達(dá)55.00%（11/20）。

2.2 患者手術(shù)情況分析根據(jù)手術(shù)情況分為區(qū)段切除術(shù)組（即第一次手術(shù)組）和再次手術(shù)組，兩組比較年齡和乳頭溢液情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），有無不典型增生具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。伴有不典型增生的患者再次手術(shù)率明顯增加。有重度不典型增生及惡變的病例均需行再次手術(shù)治療。見表1。

表1 患者手術(shù)情況分析

2.3 導(dǎo)管乳頭狀瘤分布情況在有無乳頭狀瘤分組中泌乳素、流產(chǎn)次數(shù)及不典型增生均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。乳頭狀瘤合并不典型增生病例達(dá)40 例（66.7%），流產(chǎn)次數(shù)多、血泌乳素水平低的乳頭狀瘤患病率高，見表2。

表2 導(dǎo)管乳頭狀瘤狀態(tài)分布情況

2.4 患者年齡分組分析在不同年齡段增生情況、溢液情況、有無乳頭狀瘤均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。乳頭非血性溢液、不典型增生及乳頭狀瘤的高發(fā)年齡均在40 歲以上。見表3。

表3 患者年齡分組分析[n（%）]

3 討論

乳頭溢液是門診最常見的臨床癥狀，尤其以乳頭溢液為首發(fā)癥狀，常提示有乳腺疾病存在，乳腺惡變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高。在臨床，患者出現(xiàn)病理性乳頭溢液癥狀，尤其是溢液量較大，都需提高警惕，應(yīng)及早行手術(shù)治療。乳腺導(dǎo)管病變患者的乳頭溢液時(shí)間較長，若不予手術(shù)治療，乳頭溢液癥狀不會(huì)自行消失，對大量乳頭溢液的患者，及早手術(shù)治療可預(yù)防乳腺導(dǎo)管早期癌變的發(fā)生，預(yù)后良好，是臨床對乳頭溢液的首選治療手段[1]。乳腺造影的敏感性和特異性分別為77.4%和75.7%，MRI 的敏感性和特異性分別為85.7%和71.4%，若臨床、乳腺X 線攝影、超聲和乳腺造影檢查呈陰性，惡性腫瘤的發(fā)生率可以忽略不計(jì)[2]。在乳頭溢液和陰性或非結(jié)論性乳房X 光檢查結(jié)果的女性中，惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較低，為5.7%[3]。Li 等[4]通過多變量分析顯示，年齡、可觸及腫塊和異常影像學(xué)與惡性腫瘤獨(dú)立相關(guān)，大多數(shù)病理乳頭溢液是良性的，但建議導(dǎo)管切除排除惡性腫瘤。而本研究中，因MRI 未檢查，僅對彩超提示有低弱回聲區(qū)及導(dǎo)管擴(kuò)張，鉬靶檢查未見異常的患者中乳腺的早期癌變及重度不典型增生占乳頭溢液的25.32%，乳頭狀瘤占乳頭溢液的75.95%。而我們的結(jié)果較徐穎等[5]的乳頭狀瘤占病理性乳頭溢液的53.18%高。這一結(jié)果可能與我們本次研究對象選擇有關(guān)。

本研究顯示乳頭非血性溢液與乳頭溢血對病變導(dǎo)管的良惡性鑒別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與楊麗等[6]的研究結(jié)果一致。Morrogh 等[7]報(bào)道血性溢液并不是預(yù)示著惡性病變或高危風(fēng)險(xiǎn)，而非血性溢液并不能排除惡性腫瘤的可能。但是乳頭溢液性狀與病變導(dǎo)管性質(zhì)的關(guān)系仍然存在較大爭議，需要更多的研究分析來證實(shí)。楊麗等[6]單因素分析顯示年齡大于50 歲、伴乳房腫塊或乳腺鈣化是乳頭溢液患者與乳腺癌相關(guān)的高危因素，我們的結(jié)果顯示年齡與乳頭溢液無明顯相關(guān)性，同時(shí)不伴有乳房腫塊，而乳頭非血性溢液、乳頭狀瘤及不典型增生患者年齡在40 歲以上。因此40 歲以上的人群有乳頭溢液更需要我們臨床醫(yī)生加以重視。

導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤是癌前病變的一種。數(shù)據(jù)顯示不伴有非典型性病變的乳頭狀瘤繼發(fā)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)將增加2倍；伴有非典型性增生病變，此類風(fēng)險(xiǎn)增加5倍[8]。一項(xiàng)前瞻性研究顯示乳腺病變伴有非典型性增生發(fā)生同側(cè)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加5.27 倍，而不伴有非典型性增生的導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤不增加乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。這與我們的研究基本一致，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴非典型增生使不伴有非典型增生癌變（包括重度不典型增生）風(fēng)險(xiǎn)增加4 倍（2/16）；伴有不典型增生的患者再次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，而不伴有不典型增生的患者再次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。非典型增生病變也是乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的重要預(yù)測指標(biāo)[10]。

本研究還顯示流產(chǎn)次數(shù)增多、低泌乳素水平及伴有不典型增生的患者導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤患病率升高。宋晶晶[11]的研究認(rèn)為多產(chǎn)、多孕等涉及女性內(nèi)分泌的改變是導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌的高危因素。導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤患病率升高，惡變的風(fēng)險(xiǎn)同樣增加。這可能與女性內(nèi)分泌失調(diào)或是多次妊娠雌孕激素刺激有關(guān)。Salzman 等[12]認(rèn)為乳頭溢乳的發(fā)生是由內(nèi)分泌失調(diào)（高泌乳素血癥或甲狀腺功能障礙）引起。

本研究再次手術(shù)20 例，其中11 例在病理證實(shí)乳頭乳暈切緣未見惡性病變的前提下行保留乳頭乳暈乳房再造手術(shù)，術(shù)后隨訪18～36 個(gè)月未見局部復(fù)發(fā)。乳頭溢液的乳腺癌患者通常是早期癌癥。乳頭溢液的存在并不等同于乳頭乳暈的累及，如果確定了陰性切緣，乳頭乳暈保留在臨床上是安全的[13，14]。一些報(bào)道顯示[15～19]早期乳腺癌保留乳頭乳暈隨訪2年左右未見腫瘤轉(zhuǎn)移，并能在恢復(fù)原狀后具有更好的外觀和更好的生活質(zhì)量。因此乳頭溢液惡變的患者保留乳頭乳暈是可行的。由于本次研究病例有限，今后我們將繼續(xù)收集更多有關(guān)數(shù)據(jù)，做進(jìn)一步分析。

在乳頭溢液伴不典型增生患者中惡變風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，同樣再次手術(shù)也明顯增加。流產(chǎn)次數(shù)增多、低泌乳素水平及伴有不典型增生的患者導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤患病率升高。乳頭非血性溢液、不典型增生及乳頭狀瘤的高發(fā)年齡均在40 歲以上。乳頭溢液患者病理證實(shí)惡性腫瘤行保留乳頭乳暈乳房再造手術(shù)是可行的。