蔣 穎, 梁健芬, 張興博, 李海沅, 蘇博慧

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病科，廣西 南寧 530023)

帕金森病(Parkison's disease，PD)是一種以運動障礙和非運動癥狀為特征的神經(jīng)退行性疾病。2016全球疾病負擔調(diào)查顯示在所有神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，人口老齡化使PD成為發(fā)病率增長最快的疾病[1]?，F(xiàn)PD的藥物治療聚焦在多巴胺能途徑，但此類藥物并不能延緩和阻止疾病的進展。迄今為止，以阻止與延緩疾病進展為目的的修飾治療在PD領(lǐng)域并未取得可喜的觀察結(jié)果。強有力的證據(jù)表明，線粒體功能障礙、炎癥和氧化應(yīng)激的增加在PD的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵性的作用，這些過程為檢測潛在的神經(jīng)保護劑提供了科學(xué)依據(jù)。本研究主要研究丁苯酞軟膠囊對早期老年P(guān)D患者的臨床療效，并通過對血清學(xué)指標的檢測分析其可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1一般資料:選擇2017年1月至2018年12月就診于我院老年病科門診或住院病房的PD患者82例。其中男47例，女35例，年齡60～90歲，平均(73.16±6.55)歲。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組(41例)和觀察組(41例)。兩組患者年齡、性別、病程、癥狀分型、入組前左旋多巴等效劑量(LED)等一般資料比較(見表1)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：①疑似PD患者均參照中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組2016帕金森病最新診斷標準及診斷流程[2]，經(jīng)2名神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師及以上級別醫(yī)師得出一致PD診斷結(jié)論。②早期老年P(guān)D患者指Hoehn&Yahr分級(H-Y分級)為1～2.5的60歲以上患者。③能配合完成本研究需要的量表評估及觀察期12周內(nèi)兩次采血。排除標準：①反復(fù)腦卒中發(fā)作所致癥狀階梯樣進展的繼發(fā)性帕金森病。②腦炎、顱腦損傷、藥物、中毒引起的帕金森綜合征。③患者存在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神障礙或疼痛性疾病影響量表評估的。④癡呆不能配合評分的患者。⑤丁苯酞過敏者。

表1 兩組患者一般資料對比(n=41)

1.2方法:對照組給予左旋多巴和或多巴胺受體激動劑等多巴胺能藥物，每日用藥總量通過換算成左旋多巴的劑量，用LED來表示。觀察組在此基礎(chǔ)上加用丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：118170717)0.2g/次，3次/d。兩組均連續(xù)治療12周。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬知情并簽署知情同意書。

1.3觀察指標

1.3.1癥狀評定:治療前后，根據(jù)患者運動癥狀累及范圍及程度進行H-Y分期，應(yīng)用新版世界運動障礙學(xué)會帕金森病綜合評量表(MovementDisorder Society-Sponsored Revision UnifiedParkinson's Disease Rating Scale,MDS-UPDRS)對患者評估患者的運動癥狀和非運動癥狀。MDS-UPDPS第1部分(MDS-UPDRS-1)從認知、精神、睡眠、便秘等13項細則對非運動癥狀進行評定。第3部分(MDS-UPDRS-3)對患者語言、面部表情、強直、手指及肢體運動、姿勢、震顫等18項運動情況進行評定?；颊甙Y狀越重，評分越高。

1.3.2左旋多巴等效劑量(LED)：使用LED的換算公式(100mg左旋多巴=125mg多巴絲肼=100mg吡貝地爾=1mg普拉克索==100mg金剛烷胺=10mg司來吉蘭=133mg卡左雙多巴)對患者治療前1d、治療12周后1d的LED進行標準化。

1.3.3血清學(xué)觀察指標:分別于治療前1d、治療12周后第1天清晨空腹狀態(tài)時，采集患者靜脈血，采血前囑患者低脂飲食3日。采用比色法檢測血清中超氧化物歧化酶(SOD)活性，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測丙二醛(MDA)、白細胞介素6(IL-6)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平。

1.3.4觀察并記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生:觀察有無運動及精神并發(fā)癥，有無胃腸道反應(yīng)，治療前1d、治療12周后第1天均監(jiān)測患者血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶觀察其有無不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1癥狀評分比較:兩組患者治療前的H-Y分級(見表2)、MDS-UPDRS-1及MDS-UPDRS-3評分相比較(見表3)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05；治療后，觀察組的H-Y分級、MDS-UPDRS-1及MDS-UPDRS-3評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.05。

表2 兩組患者治療前后H-Y分級比較(n)

表3 兩組患者癥狀評分比較分)

2.2LED:治療前，兩組LED比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05；而治療后，觀察組LED低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.05。見表4。

2.3血液學(xué)指標:兩組患者治療前SOD、MDA、IL-6、NSE水平對比無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05；治療后SOD較前升高，MDA、IL-6、NSE較前下降，觀察組改善效果優(yōu)于對照組，P<0.05,見表5。

表5 兩組患者應(yīng)激反應(yīng)指標比較

2.4不良反應(yīng):兩組患者血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶等檢查均未見明顯異常。治療后不良反應(yīng)有頭暈(觀察組4例、對照組3例)、惡心(觀察組3例，對照組4例)，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)意義，不影響繼續(xù)用藥，且均未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

3 討 論

金森病是老年人最常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性運動障礙疾病，與黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的選擇性變性和全身各器官的α-突觸核蛋白的聚集有關(guān)。研究表明，氧化應(yīng)激可能是α-突觸核蛋白聚集和神經(jīng)退行性過程的重要且必不可少的上游因素，線粒體是PD氧化應(yīng)激起始和繁殖的主要位點[3]。目前帕金森病的治療方法集中在藥物及手術(shù)治療，目前治療雖然能夠有效控制癥狀，但不能阻止黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失，并隨疾病進展，藥物療效減退，劑量逐漸增增加，藥物副作用日益明顯，給疾病后期治療帶來困難[4]。因此，如何早期保護多巴能神經(jīng)元，減輕機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善線粒體功能，減緩神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變，成為治療PD新的靶點。

在我國，芹菜籽治療高血壓、眩暈已有悠久的歷史。直到1980年，從芹菜籽中分離合成的化合物L(fēng)-3-正丁基苯酞，因其抑制血小板聚集、抑制神經(jīng)細胞凋亡、抑制炎癥反應(yīng)、抗氧自由基、改善微循環(huán)、保護線粒體功能等多靶點的藥理作用[5]，繼被批準用于治療急性缺血性卒中后，研究者正對其在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域展開進一步探索。在PD的動物實驗中，經(jīng)過丁苯酞治療的PD大鼠腦組織中SOD活性明顯升高，黑質(zhì)中MDA的水平下降，SOD是一種關(guān)鍵的抗氧化酶，MDA是細胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)物，實驗表明丁苯酞可以增加抗氧化酶的活性[6]。Chen Y[7]研究發(fā)現(xiàn)丁苯酞抑制氧化應(yīng)激導(dǎo)致的小膠質(zhì)細胞活化和神經(jīng)炎癥反應(yīng)，降低小膠質(zhì)細胞中促炎癥因子IL-6的水平。雖然目前丁苯酞在PD的臨床研究報道均顯示其可改善PD患者的運動及非運動癥狀評分[8]，但這些實驗入組的患者年齡輕，病程長，缺乏丁苯酞對PD早期及針對老年患者的臨床研究。本研究針對早期老年P(guān)D患者，采用信度和效度更好的MDS-UPDRS評分量表進行癥狀的評價,顯示聯(lián)用丁苯酞軟膠囊的觀察組在運動癥狀及非運動癥狀方面的評分改善均優(yōu)于對照組，同時LED優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。同時在外周血的檢測顯示，觀察組治療后的SOD活性較治療前顯著上升，MDA、IL-6較治療前明顯下降，與丁苯酞在動物實驗的報道結(jié)果一致。

SOD、MDA及IL-6在外周血中的水平可能受心臟、肺臟、腎臟等器官的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激所影響。而主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中的NSE水平被認為是神經(jīng)變性的標志，當神經(jīng)元受損后，NSE被釋放通過血腦屏障進入外周血液，進一步加重氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進細胞凋亡[9]，被認為與帕金森疾病的嚴重程度有關(guān)。而丁苯酞對PD患者血清NSE的影響鮮有報道，本研究顯示，觀察組NSE較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明丁苯酞軟膠囊減少老年P(guān)D早期神經(jīng)元變性。

綜上所述，丁苯酞軟膠囊聯(lián)合多巴胺能藥物有助于改善早期老年P(guān)D患者氧化應(yīng)激水平進而減少神經(jīng)元的變性，減少多巴胺能藥物的使用，改善疾病預(yù)后。但由于本觀察不是雙盲實驗，樣本量較小，有一定局限性，下一步需要更大樣本量的進一步實驗，去驗證丁苯酞在老年早期PD的可靠性及安全性。