張楊 周俊超 周艷麗

【摘要】目的探究注射用鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合多奈哌齊對阿爾茨海默?。ˋD）患者認知功能（ADAScog）及日常生活能力（ADL）評分的影響。

方法回顧性分析2018年10月～2019年10月收治的AD患者95例，采用多奈哌齊治療的47例患者為對照組，采用注射用鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合多奈哌齊治療的48例患者為觀察組。比較兩組治療效果、治療前后ADAScog評分及ADL評分、血清神經(jīng)生長因子（NGF）及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達水平、不良反應(yīng)發(fā)生率。

結(jié)果觀察組總有效率93.75%，高于對照組的76.60%（P<0.05）;治療12周后，觀察組ADAScog評分低于對照組，ADL評分高于對照組，血清BDNF、NGF水平高于對照組（P<0.001）;觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率14.58%與對照組12.77%比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

結(jié)論注射用鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合多奈哌齊治療AD患者，能進一步減輕神經(jīng)損害，改善認知功能，提升日常生活能力，顯著提高療效，且不良反應(yīng)輕微，具有一定安全性。

【關(guān)鍵詞】注射用鼠神經(jīng)生長因子;多奈哌齊;阿爾茨海默病;認知功能;日常生活能力;腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

中圖分類號：R749.1+6文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2020.06.005

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effects of injection of mouse nerve growth factor combined with donepezil on Alzheimer's Disease Asesment ScaleCognitive section（ADAScog） in patients with Alzheimer's disease（AD）.

MethodsA retrospective analysis was performed on 95 patients with AD admitted to hospital from October 2018 to October 2019.47 patients in? control group were treated with donepezil，and 48 patients in observation group were treated with the injection of mouse nerve growth factor combined with donepezil.The therapeutic effect，ADAScog score and ADL score before and after treatment，expression levels of serum nerve growth factor（NGF） and brainderived neurotrophic factor（BDNF） and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups.

ResultsThe total effective rate of the observation group was 93.75%，higher than that（76.60%） of the control group（P<0.05）.After 12 weeks of treatment，the ADAScog score of the observation group was lower than that of the control group，and the ADL score，serum BDNF and NGF levels were higher than those of the control group（P<0.001）.The incidence of adverse reactions was 14.58% in the observation group，and 12.77% in the control group，difference was not significantly different（P>0.05）.

ConclusionThe injection of mouse nerve growth factor combined with donepezil for AD patients can further reduce the nerve damage，improve the cognitive function，improve the ability of daily life，significantly improve the efficacy，and the adverse reactions are mild，with a certain degree of safety.

【Key words】mouse nerve growth factor for injection;donepezil;AD;cognitive function;ADL;brainderived neurotrophic factor

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一種發(fā)病隱匿的進行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多發(fā)于老年人群。據(jù)統(tǒng)計，目前我國AD發(fā)病率達5%，每年新增約30萬，對患者認知功能及行為能力造成嚴重影響[1]。多奈哌齊是第二代可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，主要用于改善AD患者癡呆癥狀，提升認知功能。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)生長因子（NGF）是近年發(fā)現(xiàn)的維持中樞膽堿能神經(jīng)元功能與存活的重要神經(jīng)營養(yǎng)因子，其發(fā)現(xiàn)為AD治療帶來新思路[2]。注射用鼠神經(jīng)生長因子是由小鼠頜下腺中提取的NGF，廣泛應(yīng)用于多種神經(jīng)損傷疾病治療，取得良好療效?；诖?，本研究選取AD患者95例，旨在探究注射用鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合多奈哌齊的治療效果，具體如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析我院2018年10月～2019年10月收治的AD患者95例，采用多奈哌齊治療的47例患者作為對照組，男27例，女20例，年齡60～86歲，平均（73.58±5.36）歲;病程1～10年，平均（5.10±1.69）年;合并癥：慢性阻塞性肺疾病3例，高血壓13例，糖尿病8例。采用注射用鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合多奈哌齊治療的48例患者作為觀察組，男26例，女22例，年齡60～89歲，平均（75.10±5.85）歲;病程1～11年，平均（5.80±1.92）年;合并癥：慢性阻塞性肺疾病4例，高血壓11例，糖尿病6例。兩組一般資料（性別、年齡、病程、合并癥）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2選例標準

1.2.1納入標準

符合《精神行為癥狀與阿爾茨海默病》[3]中AD相關(guān)診斷標準，結(jié)合腦電圖、頭顱CT、神經(jīng)心理學(xué)測驗確診為AD;主要表現(xiàn)為不同程度認知功能障礙、智力下降、日常行為能力減退等癡呆癥狀。

1.2.2排除標準

近3個月接受相關(guān)治療者;精神疾病者;其他原因所致肢體功能障礙者;嚴重急慢性疾病者;其他原因所致癡呆者;對注射用鼠神經(jīng)生長因子、多奈哌齊過敏者;惡性腫瘤者;中途轉(zhuǎn)變治療方案者;治療依從性差者。

1.3方法

入院后采取控糖降壓、腦營養(yǎng)制劑、腦蛋白水解物、維生素C等常規(guī)基礎(chǔ)治療，并行優(yōu)質(zhì)護理干預(yù)服務(wù)，期間兩組采取不同藥物治療方案。

1.3.1對照組

采用多奈哌齊（重慶植恩藥業(yè)有限公司，國藥準字H20010723，規(guī)格5 mg）治療，口服，初始劑量5 mg/次，1次/d;自第4周用藥劑量增加至10 mg/次，1次/d，連續(xù)治療12周。

1.3.2觀察組

上述基礎(chǔ)上加用注射用鼠神經(jīng)生長因子（武漢海特生物制藥股份有限公司，國藥準字S20060051，規(guī)格20 μg），靜脈滴注，20 μg/次，1次/d，連續(xù)治療12周。

1.4觀察指標

（1）兩組治療效果。（2）兩組治療前及治療12周后認知功能及日常生活能力變化，其中認知功能采用AD認知功能量表（ADAScog）評估，共75分，評分越高認知功能受損越嚴重。日常生活能力采用神經(jīng)科日常生活能力（ADL）評估，共100分，評分隨日常生活能力提高而升高。（3）兩組治療前及治療12周后血清NGF及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達水平變化，采集治療前后清晨空腹靜脈血4 mL，離心取血清，放射免疫法測定血清NGF水平，酶聯(lián)免疫吸附法測定血清BDNF水平。（4）兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，包括頭暈、食欲下降、腹瀉、易激、心動過緩。

1.5療效標準

根據(jù)ADAScog減分率評估，減分率=（治療前ADAScog評分-治療后ADAScog評分）/治療前ADAScog評分×100%，顯效：臨床癥狀顯著改善，ADAScog減分率>60%;有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，ADAScog減分率30%～60%;無效：臨床癥狀無變化或加重，ADAScog減分率<30%，總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2結(jié)果

2.1兩組治療效果比較

觀察組總有效率93.75%高于對照組的76.60%（P<0.05）。見表1。

2.2兩組ADAScog、ADL評分比較

治療前兩組ADAScog、ADL評分比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療12周后兩組ADAScog、ADL評分優(yōu)于治療前，且觀察組ADAScog評分低于對照組，ADL評分高于對照組（P<0.001）。見表2。

2.3兩組血清BDNF、NGF水平比較

治療前兩組血清BDNF、NGF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療12周后兩組血清BDNF、NGF水平高于治療前，且觀察組高于對照組（P<0.001）。見表3。

2.4不良反應(yīng)

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率14.58%與對照組12.77%比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

3討論

AD主要特征為失語、失用、記憶障礙、視空間技能損害，且發(fā)病機制復(fù)雜，可能與基因突變、腦代謝異常、腦神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、應(yīng)激反應(yīng)等因素相關(guān)，主要病理特征為神經(jīng)纖維纏結(jié)，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿能神經(jīng)介質(zhì)含量下降，誘發(fā)癡呆癥狀[4]。

多奈哌齊是一種特異性可逆乙酰膽堿酯酶抑制劑，屬于臨床治療AD一線藥物，能阻斷乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解過程，有助于提高突觸間乙酰膽堿含量，發(fā)揮改善癡呆癥狀等目的。AD是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，基底前腦膽堿能神經(jīng)元退變?yōu)槭滓±硖卣?，另研究表明，NGF對基底前腦膽堿能神經(jīng)元具有保護作用，可有效改善其損傷所致神經(jīng)變性、空間記憶障礙，成為治療AD新途徑。注射用鼠神經(jīng)生長因子是從大鼠頜下腺提取的NGF，主要通過乙酰膽堿對神經(jīng)纖維發(fā)揮再生與修復(fù)作用，而對交感神經(jīng)元、運動神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元、感覺神經(jīng)元均具有促進存活和營養(yǎng)保護效果，對修復(fù)AD受損神經(jīng)，改善癡呆，提高認知功能具有重要作用[5]。李善華等[6]對動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)腦室注射鼠神經(jīng)生長因子可顯著提高AD小鼠行為能力及學(xué)習(xí)、認知能力。DIAO等[7]指出，鼠神經(jīng)生長因子可縮短動作電位潛伏期，提高受損神經(jīng)肌肉動作電位幅度，改善肢體功能障礙，對促進損傷神經(jīng)功能恢復(fù)具有重要作用。本研究將注射用鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合多奈哌齊應(yīng)用于AD患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組總有效率、ADL評分高于對照組，ADAScog評分低于對照組，與金鑫等人[8]研究結(jié)果相似。在此基礎(chǔ)上，本研究對患者神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)生長因子進一步研究發(fā)現(xiàn)，BDNF、NGF在AD患者血液中呈現(xiàn)較低濃度。BDNF是廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的特殊蛋白質(zhì)，海馬CA1區(qū)含量最為豐富，BDNF對正常神經(jīng)元具有發(fā)育、分化及促成熟作用，并可修復(fù)受損神經(jīng)元，而大腦海馬CA1區(qū)與學(xué)習(xí)記憶力密切相關(guān)[9]。除與BDNF相關(guān)外，AD患者認知功能障礙嚴重程度與血清NGF水平下降相關(guān)，NGF能促進中樞及外周神經(jīng)元生長、發(fā)育、成熟，維持神經(jīng)系統(tǒng)正常功能，加快神經(jīng)系統(tǒng)損傷后修復(fù)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療12周后，觀察組血清BDNF、NGF水平高于對照組，其原因在于注射用鼠神經(jīng)生長因子進入機體后可調(diào)節(jié)海馬CA1區(qū)NGF、BDNF表達，結(jié)合多奈哌齊對受損神經(jīng)元細胞產(chǎn)生修復(fù)與保護作用，這也是減輕患者神經(jīng)損傷、改善認知功能的重要作用機制。此外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可見注射用鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合多奈哌齊具有一定治療安全性。

綜上所述，注射用鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合多奈哌齊治療AD患者，能進一步減輕神經(jīng)損害，改善認知功能，提升日常生活能力，顯著提高療效，且不良反應(yīng)輕微，具有一定安全性。

參考文獻

[1] 劉婭萍，柴春艷，王甜，等.二聯(lián)藥物方案治療阿爾茨海默癥的療效及安全性[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實踐，2017，2（34）：1617.

[2] 周瑤，金輝，鄒慧熹，等.α細辛腦亞微乳對阿爾茨海默癥大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的改善作用[J].華西藥學(xué)雜志，2018，33（5）：493496.

[3] 魏翠柏.精神行為癥狀與阿爾茨海默病[J].中國實用內(nèi)科雜志，2016，36（11）：935937.

[4] 薛延華，李定安，李晶.補腎化痰祛瘀方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對阿爾茨海默病病人認知功能、腦神經(jīng)遞質(zhì)及生活質(zhì)量的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2019，17（19）：29102913.

[5] 郎澤高.鹽酸多奈哌齊聯(lián)合奧氮平治療阿爾茨海默病伴精神行為癥狀的效果[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)，2018，30（8）：10401042.

[6] 李善華，周利，張霞，等.側(cè)腦室注射鼠神經(jīng)生長因子對阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因模型小鼠學(xué)習(xí)能力及行為學(xué)的影響[J].安徽醫(yī)藥，2019，23（2）：232236.

[7] DIAO Y P，CUI F K，YAN S，et al.Nerve Growth Factor Promotes Angiogenesis and Skeletal Muscle Fiber Remodeling in a Murine Model of Hindlimb Ischemia[J].Chin Med J（Engl），2016，129（3）：313319.

[8] 金鑫，陰育紅.鼠神經(jīng)生長因子治療阿爾茨海默病的療效[J].實用臨床醫(yī)學(xué)，2019，20（9）：1113.

[9] 黃年平，付楝，鄧志洪.注射用鼠神經(jīng)生長因子治療老年癡呆患者的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2017，33（6）：490492.

[10] 張沖，郭威，陽昀，等.老年阿爾茨海默病患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的變化[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2019，38（2）：151154.

（收稿日期：2020-03-18修回日期：2020-04-22）

（編輯：王琳葵潘明志）