陳夢(mèng)凡 宋磊（通訊作者） 李婧

（西南民族大學(xué) 四川 成都 610041）

1.簡(jiǎn)介

在室溫或加熱條件下，姜酚通過(guò)脫去一分子水可生成姜烯酚。相比較姜酚，姜烯酚的辛辣味更強(qiáng)，顯示出更廣泛的生理活性，尤其是在抗腫瘤方面。6-姜烯酚可用于治療胃癌[1]，口腔癌[2]，肝癌[3]，肺癌，大腸癌和大腸癌。6-姜烯酚可以誘導(dǎo)低分化和P53突變（以耐藥基因MDR-1和Bcl-2的高表達(dá)為特征）的肝癌細(xì)胞凋亡，并增強(qiáng)肝細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。研究初步表明6-姜烯酚對(duì)急性白血病有治療效果。eIF2a的磷酸化、依賴半胱天冬酶的降解與促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用密切相關(guān)，這可能是使用6-姜烯酚來(lái)治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的依據(jù)。

這項(xiàng)研究對(duì)姜烯酚的化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了主要的研究，旨在篩選具有較高活性且易于合成的姜烯酚化合物。

2.姜烯酚的合成

2.1 姜烯酚的合成概述

研究人員致力于合成姜烯酚，以擴(kuò)大其作為生物活性劑的應(yīng)用。1976年，Mukaiyama 從姜酮和脂肪醛的甲硅烷基烯醇醚縮合反應(yīng)中得到姜酚，然后在酸性條件下進(jìn)一步脫水生成姜烯酚。在多數(shù)情況下這種合成方法被廣泛使用。然而在1990年，Sattar通過(guò)霍納-沃茲沃斯-埃蒙斯反應(yīng)從香草醛中得到姜烯酚。2010年，Mase將香草醛作為起始物，在二甲基氨基甲酸二甲酯（DIMCARB）與脂肪醛催化下，通過(guò)曼尼?？s合反應(yīng)，用酮供體與醛受體通過(guò)亞胺陽(yáng)離子中間體合成了姜烯酚。

上述4種合成途徑均由一些昂貴的試劑或在低溫、無(wú)水無(wú)氧的條件下成功合成了姜烯酚。在本文中我們將展示了一種更便宜，更容易處理的合成途徑。

2.2 合成途徑1

我們從Nobuyuki Mase的合成途徑中得到靈感，嘗試使用更便宜的催化劑通過(guò)姜酮和脂肪醛（例如六醛）的縮合反應(yīng)直接制備姜烯酚。將氫氧化鈉作為首選催化劑。在含有一當(dāng)量氫氧化鈉甲醇溶液中，姜酮被迅速消耗的同時(shí)產(chǎn)生了3種產(chǎn)物。通過(guò)硅膠柱色譜法分離，主產(chǎn)物來(lái)自六醛自身的縮合反應(yīng)（14）；次產(chǎn)物是目標(biāo)產(chǎn)物：6-姜烯酚；少量產(chǎn)物是異構(gòu)體6-姜烯酚（13）。6-姜烯酚（6S）與異構(gòu)體6-姜烯酚（iso-6S）的比例為55：45，表明甲基的活性和與羰基相鄰的亞甲基活性相當(dāng)。為了提高6S的比例，優(yōu)化條件，包括降低溫度和使用大量的催化劑（例如三乙胺、吡啶和DBU），但異-6S的比例仍然很高。此外，由于6S和異-6S之間的結(jié)構(gòu)相似性，幾乎不能通過(guò)柱色譜法分離，這不適用于規(guī)模合成。因此，提出了第二種合成方法。

2.3 合成途徑2

途徑2的逆合成分析如下：首先通過(guò)甲?；慕?）和脂肪醛之間的克腦文格爾縮合反應(yīng)制備甲?；?S，然后通過(guò)脫羧獲得目標(biāo)產(chǎn)物6S?？梢酝ㄟ^(guò)姜酮制備甲?；慕?）。

首先嘗試通過(guò)甲?；瘜⒔铣杉柞；慕?）。不幸的是，即使我們嘗試了各種條件，目標(biāo)產(chǎn)品很難得到，產(chǎn)物也非常復(fù)雜。因此，將脫氫姜酮用作原料。在碳酸二乙酯/氫氧化鈉體系下，原料很快耗盡，出現(xiàn)初級(jí)產(chǎn)物，其被鑒定為目標(biāo)產(chǎn)物甲?；摎浣?7）。然后通過(guò)Raney Ni將甲?；摎浣?7）選擇性氫化成甲?；慕?）。當(dāng)重要的中間體7出現(xiàn)時(shí)，接下來(lái)我們嘗試通過(guò)克腦文格爾縮合反應(yīng)和脫羧作用在一個(gè)反應(yīng)鍋內(nèi)將其轉(zhuǎn)化為姜烯酚。首先，在經(jīng)典的克腦文格爾縮合反應(yīng)（哌啶/EtOH）下，沒(méi)有出現(xiàn)姜烯酚但只有克腦文格爾縮合產(chǎn)物。當(dāng)我們升高反應(yīng)回流的溫度時(shí)，產(chǎn)物非常復(fù)雜，目標(biāo)小于10%。基于以上經(jīng)驗(yàn)，我們將哌啶改為氫氧化鈉，使反應(yīng)分兩個(gè)階段進(jìn)行：1）初始溫度為0℃，原料耗盡后溫度升為80℃。加入己醛的方法也改變了：如果一次性全部加入己醛，則（14）的量非常高；如果首先將己醛溶解在某些溶劑中，并且在幾分鐘內(nèi)通過(guò)注射器將混合物加入到反應(yīng)中，則（14）會(huì)大大減少。此外，產(chǎn)品中不含iso-6S。通過(guò)上述優(yōu)化，從姜酮獲得6S，收率為65%。

表 6S的合成

3.結(jié)論

在本文中，我們描述了一種通過(guò)4步反應(yīng)合成6-姜烯酚及其類似物的有效合成方法。