黃江坤,何 菱

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院，四川 成都 610041)

吲哚是許多藥物和天然活性化物的基本結(jié)構(gòu)單元，吲哚衍生物具有廣泛生物活性，如鎮(zhèn)痛抗炎藥吲哚美辛[1]、止吐藥昂丹司瓊[1]、具有抗乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶活性的天然毒扁豆堿和囊毒堿等[2-3](Chart 1)。吡喃酮是一種重要的活性結(jié)構(gòu)單元，存在于多種具有生物活性的天然產(chǎn)物中，如母核結(jié)構(gòu)為苯并吡喃酮的黃酮類和香豆素類化合物具有抗菌、抗腫瘤、抗凝血等生物活性[4-8]。吡喃酮并吲哚結(jié)構(gòu)作為吲哚和吡喃酮的拼合結(jié)構(gòu)也具有較好的生物活性，如郭博祥[9]等人合成了吡喃酮并[3,4-b]吲哚衍生物，發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤、抗菌、消炎、抑制蛋白酶等生物活性。鑒于吡喃酮并吲哚衍生物具有潛在的生物活性和應(yīng)用價(jià)值，但目前關(guān)于該類衍生物的合成還鮮有報(bào)道，因此有必要進(jìn)一步開(kāi)展該類化合物的合成研究。

Chart 1

本文以簡(jiǎn)單的1-(1H-吲哚-3-基)戊烷-3-醇(1a～1j)為底物，2,3-二氯-5，6-二氰基對(duì)苯醌(DDQ)為氧化劑，三氟甲磺酸銅為催化劑，甲醇為溶劑合成了5個(gè)氧化關(guān)環(huán)產(chǎn)物吡喃酮并[2,3-b]吲哚類結(jié)構(gòu)和9個(gè)氧化未關(guān)環(huán)產(chǎn)物3-吲哚烷酮類結(jié)構(gòu)(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Varian Mercury 400 MHz/600 MHz 型核磁共振儀(DMSO-d6，TMS 為內(nèi)標(biāo))；Bruker Daltonics Data analysis 3.2 mass spectrometer 型質(zhì)譜儀。

1-(1H-吲哚-3-基)戊烷-3-醇及其衍生物(1a～1j)按文獻(xiàn)[10]方法合成；所用試劑均為分析純。

1.2 2a～2j,3a～3e的合成(以2a和3a為例)

稱取1-(1H-吲哚-3-基)戊烷-3-醇(1a) 0.25 mmol，三氟甲磺酸銅 90 mg(0.25 mmol)和DDQ 170 mg(0.75 mmol)于10 mL圓底燒瓶中，將3.0 mL甲醇，45 μL(2.50 mmol)水先后加入，將該混合物于室溫下攪拌30 min，再將3.0 mL飽和碳酸氫鈉溶液加入攪拌10 min，用40 mL乙酸乙酯提取反應(yīng)液，反應(yīng)液用飽和氯化鈉溶液(3×10 mL)洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=4/1～1/1,V/V)純化得化合物2a,3a。

用類似的方法合成2b～2j,3b～3e。

3-羥基-1-(1H-吲哚-3-基)戊烷-1-酮(2a)：白色固體，收率59%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:11.92(s,1H),8.30(d,J=3.0 Hz,1H),8.20(dd,J=7.1 Hz,1.8 Hz,1H),7.46(dd,J=7.2 Hz,1.7 Hz,1H),7.18(pd,J=7.2 Hz,1.5 Hz,2H),4.56(d,J=5.2 Hz,1H),3.94(tq,J=7.4 Hz,5.1 Hz,1H),2.95(dd,J=14.4 Hz,7.6 Hz,1H),2.80(dd,J=14.4 Hz,5.0 Hz,1H),1.53～1.35(m,2H),0.89(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(151 MHz,DMSO-d6)δ:194.8,137.0,134.7,125.8,123.1,122.0,121.8,117.6,112.5,69.5,47.3,30.5,10.5；HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H15NO2Na{[M+Na]+}240.0995,found 240.0996。

2-乙基-2,3-二氫吡喃并[2,3-b]吲哚-4(9H)-酮(3a)：淡黃色固體，收率30%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:11.97(s,1H),7.75～7.72(m,1H),7.25～7.21(m,1H),7.12～7.08(m,2H),4.75(dddd,J=12.3 Hz,7.1 Hz,5.3 Hz,3.5 Hz,1H),2.64(dd,J=16.8 Hz,12.3 Hz,1H),2.45(dd,J=16.8 Hz,3.5 Hz,1H),1.95～1.76(m,2H),1.03(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(151 MHz,DMSO-d6)δ:185.6,162.8,132.4,124.0,122.6,122.5,119.9,111.9,96.4,84.6,41.9,27.8,10.1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H14NO2{[M+H]+}216.1019,found 216.1010。

3-羥基-1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-1-酮(2b)：白色固體，收率65%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:11.93(s,1H),8.32(d,J=3.1 Hz,1H),8.24～8.14(m,1H),7.46(d,J=7.2 Hz,1H),7.24～7.12(m,2H),3.78(t,J=6.5 Hz,2H),2.98(t,J=6.4 Hz,2H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ:194.6,137.1,134.6,125.9,123.2,122.1,121.8,117.4,112.5,58.2,43.0；HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H12NO2{[M+H]+}190.0868,found 190.0872。

2,3-二氫吡喃并[2,3-b]吲哚-4(9H)-酮(3b)：淡黃色固體，收率28%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:12.00(s,1H),7.75(dd,J=6.2 Hz,2.9 Hz,1H),7.25(dd,J=6.0 Hz,3.0 Hz,1H),7.14～7.06(m,2H),4.72(t,J=6.4 Hz,2H),2.60(t,J=6.4 Hz,2H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ:185.2,162.4,131.9,123.8,122.4,122.2,119.7,111.6,96.5,71.1,36.6；HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H10NO2{[M+H]+}188.0706,found 188.0697。

1-(4-(芐氧基)-1H-吲哚-3-基)-3-羥基戊烷-1-酮(2c)：淡黃色固體，收率20%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:11.87(s,1H),7.99(d,J=3.0 Hz,1H),7.60(d,J=7.2 Hz,2H),7.38(t,J=7.7 Hz,2H),7.31(t,J=7.3 Hz,1H),7.15～7.02(m,2H),6.75(d,J=7.6 Hz,1H),5.20(s,2H),4.41(d,J=5.3 Hz,1H),3.90～3.79(m,1H),2.96(dd,J=15.0 Hz,7.7 Hz,1H),2.90(dd,J=15.1 Hz,5.1 Hz,1H),1.31(dt,J=12.7 Hz,8.0 Hz,2H),0.79(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ:195.1,153.0,139.3,137.9,132.4,128.7,128.0,127.9,123.9,119.4,106.1,104.3,70.1,69.4,49.7,30.3,10.4；HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H21NO3Na{[M+Na]+}346.1414,found 346.1416。

5-(芐氧基)-2-乙基-2,3-二氫吡喃[2,3-b]吲哚-4(9H)-酮(3c)：淡黃色固體，收率51%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:12.02(s,1H),7.78(d,J=7.1 Hz,2H),7.37(t,J=7.5 Hz,2H),7.28(t,J=7.3 Hz,1H),7.03(t,J=8.0 Hz,1H),6.86(d,J=7.8 Hz,1H),6.75(d,J=8.0 Hz,1H),5.18(s,2H),4.77(ddt,J=11.9 Hz,8.4 Hz,4.6 Hz,1H),2.60(dd,J=16.7 Hz,11.7 Hz,1H),2.48(d,J=3.8 Hz,1H),1.90～1.80(m,1H),1.72(ddt,J=14.1 Hz,9.5 Hz,5.7 Hz,1H),1.57～1.43(m,2H),0.96(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ:183.1,161.7,152.4,138.5,133.9,128.5,127.5,127.4,123.5,113.6,106.5,105.3,96.1,81.8,70.2,42.7,36.3,18.3,14.2；HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H20NO3{[M+H]+}322.1438,found 322.1445。

3-羥基-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)戊烷-1-酮(2d)：白色固體，收率60%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:11.80(s,1H),8.24(d,J=2.6 Hz,1H),7.74(d,J=2.5 Hz,1H),7.36(d,J=8.8 Hz,1H),6.84(dd,J=8.8 Hz,2.6 Hz,1H),4.55(d,J=5.2 Hz,1H),3.94(tq,J=7.5 Hz,5.1 Hz,1H),3.78(s,3H),2.93(dd,J=14.4 Hz,7.5 Hz,1H),2.79(dd,J=14.4 Hz,5.2 Hz,1H),1.54～1.35(m,2H),0.90(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ:194.8,155.8,135.0,131.9,126.6,117.5,113.2,113.1,103.5,69.6,55.7,47.2,30.5,10.5；HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C14H17NO3Na{[M+Na]+}270.1101,found 270.1105。

2-乙基-6-甲氧基-2,3-二氫吡喃并[2,3-b]吲哚-4(9H)-酮(3d)：淺黃色固體，收率25%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:11.81(s,1H),7.27(d,J=2.6 Hz,1H),7.12(d,J=8.6 Hz,1H),6.70(dd,J=8.7 Hz,2.6 Hz,1H),4.72(dddd,J=12.2 Hz,7.0 Hz,5.4 Hz,3.5 Hz,1H),3.75(s,3H),2.62(dd,J=16.8 Hz,12.2 Hz,1H),2.44(dd,J=16.8 Hz,3.5 Hz,1H),1.91～1.77(m,2H),1.03(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ:185.3,162.5,155.7,126.4,124.5,112.3,110.4,103.2,96.3,84.1,55.8,41.5,27.4,9.7；HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C14H16NO3{[M+H]+}246.1130,found 246.1121。

5-(芐氧基)-2-丙基-2,3-二氫吡喃并[2,3-b]吲哚-4(9H)-酮(3e)：淡黃色固體，收率65%；1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ:12.02(s,1H),7.78(d,J=7.1 Hz,2H),7.37(t,J=7.5 Hz,2H),7.28(t,J=7.3 Hz,1H),7.03(t,J=8.0 Hz,1H),6.86(d,J=7.8 Hz,1H),6.75(d,J=8.0 Hz,1H),5.18(s,2H),4.77(ddt,J=11.9 Hz,8.4 Hz,4.6 Hz,1H),2.60(dd,J=16.7 Hz,11.7 Hz,1H),2.48(d,J=3.8 Hz,1H),1.90～1.80(m,1H),1.72(ddt,J=14.1 Hz,9.5 Hz,5.7 Hz,1H),1.57～1.43(m,2H),0.96(t,J=7.4 Hz,3H)；13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ:183.1,161.7,152.4,138.5,133.9,128.5,127.5,127.4,123.5,113.6,106.5,105.3,96.1,81.8,70.2,42.7,36.3,18.3,14.2；HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C21H22NO3{[M+H]+}336.1594,found 336.1610。

3-羥基-1-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)戊烷-1-酮(2f)：淡黃色固體，收率32%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:11.86(s,1H),8.26(d,J=3.2 Hz,1H),7.29～7.23(m,1H),7.08(dd,J=8.1Hz,7.2 Hz,1H),6.90(dt,J=7.1Hz,1.0 Hz,1H),4.53(d,J=5.3 Hz,1H),3.93(tq,J=7.6 Hz,5.0 Hz,1H),2.98(dd,J=14.5 Hz,7.7 Hz,1H),2.83(dd,J=14.5 Hz,5.1 Hz,1H),2.70(s,3H),1.52～1.35(m,2H),0.90(t,J=7.4 Hz,3H)；13C NMR(151 MHz,DMSO-d6)δ:194.2,138.0,135.3,132.1,124.5,123.7,123.3,119.6,110.1,69.7,48.4,30.4,23.3,10.5；HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C14H17NO2Na{[M+Na]+}254.1151,found 254.1156。

1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-羥基戊烷-1-酮(2g)：白色固體，收率95%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:12.10(s,1H),8.38(s,1H),8.20(d,J=2.1 Hz,1H),7.49(d,J=8.6 Hz,1H),7.23(dd,J=8.6 Hz,2.2 Hz,1H),4.57(d,J=5.2 Hz,1H),3.95(tq,J=7.3 Hz,5.0 Hz,1H),2.96(dd,J=14.4 Hz,7.7 Hz,1H),2.80(dd,J=14.4 Hz,5.0 Hz,1H),1.53～1.35(m,2H),0.90(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ:195.0,136.2,135.6,127.0,126.8,123.2,121.0,117.3,114.2,69.5,47.3,30.5,10.5；HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H14NO2ClNa{[M+Na]+}274.0605,found 274.0607。

3-(3-羥基戊?；?-1H-吲哚-5-甲腈(2h)：白色固體，收率84%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:12.41(s,1H),8.62～8.43(m,2H),7.65(d,J=8.4 Hz,1H),7.59(dd,J=8.4 Hz,1.7 Hz,1H),4.60(d,J=5.3 Hz,1H),3.95(tt,J=9.8 Hz,3.8 Hz,1H),2.99(dd,J=14.5 Hz,7.8 Hz,1H),2.82(dd,J=14.4 Hz,4.8 Hz,1H),1.54～1.36(m,2H),0.90(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ:195.2,139.0,137.0,126.9,126.2,125.7,120.7,117.9,114.1,104.4,69.4,47.5,30.5,10.5；HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C14H14N2O2Na{[M+Na]+}265.0947,found 265.0952。

3-羥基-1-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)戊烷-1-酮(2i)：白色固體，收率85%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:12.54(s,1H),8.67(s,1H),8.37(d,J=9.1 Hz,2H),8.07(dd,J=8.8 Hz,2.2 Hz,1H),4.61(d,J=5.3 Hz,1H),3.95(qt,J=7.4 Hz,3.7 Hz,1H),3.00(dd,J=14.4 Hz,7.8 Hz,1H),2.83(dd,J=14.5 Hz,4.7 Hz,1H),1.54～1.37(m,2H),0.90(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:199.8,148.2,144.6,140.5,135.5,126.8,122.7,122.0,114.0,74.2,52.3,35.3,15.3；HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H14N2O4Na{[M+Na]+}285.0846,found 285.0848。

3-(3-羥基戊?；?-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(2j)：白色固體，收率96%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:12.40～12.15(m,1H),8.52(d,J=3.2 Hz,1H),8.29(d,J=8.4 Hz,1H),8.13～8.06(m,1H),7.80(dd,J=8.4 Hz,1.5 Hz,1H),4.58(s,1H),3.96(tt,J=7.5 Hz,4.9 Hz,1H),3.87(s,3H),2.99(dd,J=14.5 Hz,7.8 Hz,1H),2.82(dd,J=14.4 Hz,4.9 Hz,1H),1.55～1.38(m,2H),0.91(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ:195.0,167.2,137.7,136.5,129.5,124.3,122.8,121.7,117.8,114.3,69.5,52.5,47.5,30.5,10.5；HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C15H17NO4Na{[M+Na]+}298.1055,found 298.1051。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件選擇

以2a，3a的合成為例：考察了催化劑、氧化劑、溶劑、催化劑的量對(duì)反應(yīng)的影響。

(1) 催化劑

表1為催化劑的選擇。由表1可見(jiàn)，Cu(OTf)2、Cu(NO3)2、AgOTf均能催化得到產(chǎn)物2a，其中以Cu(NO3)2的催化效果為最佳，但所有催化劑均無(wú)法催化得到目標(biāo)產(chǎn)物3a。盡管如此，仍選用Cu(NO3)2做為催化劑做進(jìn)一步反應(yīng)的探索。

表1 催化劑的選擇*Table 1 Selectivity of catalyst

(2) 氧化劑

表2為氧化劑的選擇。由表2可見(jiàn)，只有DDQ作為氧化劑可以得到產(chǎn)物2a，其余所有氧化劑均不能得到目標(biāo)產(chǎn)物3a。因此，選用DDQ作為氧化劑。

表2 催化劑的選擇Table 2 Selectivity of oxidant

(3) 溶劑

表3為溶劑的選擇。由表3可見(jiàn)，在一系列其它極性溶劑中2a的收率均比在乙腈中高，其中在甲醇中的收率高達(dá)80%，且只有以甲醇為溶劑能得到目標(biāo)產(chǎn)物3a，故作者選擇甲醇為溶劑。

表3 催化劑的選擇Table 3 Selectivity of solvent

(4) 催化劑量

表4為催化劑量的選擇。由表4可見(jiàn)，同樣量Cu(OTf)2的催化效果要略優(yōu)于Cu(NO3)2，且隨Cu(OTf)2的量增加，產(chǎn)物2a的收率降低，3a的收率增加，故作者選擇100%mol Cu(OTf)2為催化劑。

表4 催化劑量的選擇Table 4 Selectivity of the amount of catalyst

綜上，最終選擇反應(yīng)條件為：100%mol Cu(OTf)2為催化劑，DDQ(3.0 eq.)為氧化劑，水(10 eq.)，甲醇為溶劑于室溫反應(yīng)30 min，2a收率為59%，3a收率為30%。

2.2 底物的拓展

在最佳反應(yīng)條件下，對(duì)反應(yīng)的普適性進(jìn)行了研究。分別考察了吲哚苯環(huán)上的取代基和底物側(cè)鏈的長(zhǎng)度對(duì)反應(yīng)的影響。當(dāng)吲哚苯環(huán)上有供電子基時(shí)均可以獲得目標(biāo)化合物3，以4-位芐氧基取代的吲哚產(chǎn)率最高，當(dāng)吲哚苯環(huán)上有吸電子基取代時(shí)均可以較高的收率得到化合物2，但遺憾的是無(wú)法得到目標(biāo)化合物3，延長(zhǎng)或縮短底物側(cè)鏈的長(zhǎng)度對(duì)反應(yīng)的影響不大。

2.3 反應(yīng)機(jī)理的推測(cè)

通過(guò)同位素實(shí)驗(yàn)及文獻(xiàn)報(bào)道[11-15]，推測(cè)了反應(yīng)的機(jī)理。以1a為底物共進(jìn)行了三組不同反應(yīng)條件的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行反應(yīng)機(jī)理的探究(Scheme 2)，分別為隔絕氧氣組、隔絕水組和H218O代替H216O參與反應(yīng)組，通過(guò)高分辨質(zhì)譜監(jiān)測(cè)到產(chǎn)物2a分子量的變化與水分子量的變化同步，而與氧分子無(wú)關(guān)，且隔絕水組的收率遠(yuǎn)低于有水組的收率，因此推測(cè)產(chǎn)物中氧原子是來(lái)源于反應(yīng)體系中的水分子。其可能的機(jī)理見(jiàn)Scheme 3：吲哚3-位芐基在DDQ作用下首先形成碳正離子A并經(jīng)互變異構(gòu)形成中間體B，B在水的親核進(jìn)攻下形成1，3-二醇結(jié)構(gòu)C，C再在DDQ作用下形成碳正離子D，中間體D的互變異構(gòu)體E直接經(jīng)去質(zhì)子化得到化合物2a，而當(dāng)側(cè)鏈醇羥基氧進(jìn)攻吲哚2-位并通過(guò)進(jìn)一步脫氫得到化合物3a。

Scheme 2

Scheme 3

以1-(1H-吲哚-3-基)戊烷-3-醇及其衍生物為底物，DDQ為氧化劑，甲醇為溶劑室溫下反應(yīng)，共合成了9個(gè)3-吲哚烷酮衍生物和5個(gè)吡喃酮并[2,3-b]吲哚衍生物。該方法具有反應(yīng)條件溫和、試劑廉價(jià)易得、方法簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，為吡喃酮并[2,3-b]吲哚類結(jié)構(gòu)進(jìn)一步的生物活性研究提供了化合物來(lái)源。