張永霞,鄭銀平,靳清賢*,張洪培

(1.河南交通職業(yè)技術(shù)學(xué)院 公共基礎(chǔ)教學(xué)部，河南 鄭州 450005；2.鄭州輕工業(yè)大學(xué) 材料與化學(xué)工程學(xué)院，河南 鄭州 450001；3.鄭州衍生生物科技有限公司，河南 鄭州 450001)

苯并氮雜卓鹽酸鹽類化合物具有非常多樣的藥理活性，如有較強(qiáng)的抗病毒、抗驚厥活性、抗癲癇活性等[1]，尤其在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，特別是與多巴胺D1和D3受體相關(guān)的藥物成癮領(lǐng)域中的應(yīng)用[2]，許多藥物分子和天然產(chǎn)物中都含有苯并氮雜卓鹽酸鹽結(jié)構(gòu)或片段，因而苯并氮雜卓鹽酸鹽衍生物是重要的藥物中間體[3]。目前文獻(xiàn)報道較為普遍的制備方法多以酮類為起始物，經(jīng)貝克曼重排得到酰胺，酰胺還原后制得苯并氮雜卓(Scheme 1)[4-7]，但此類方法用到易爆物，有一定安全隱患。Alonso等報道了一種以3,4-二甲氧基苯甲醛為起始原料，與苯硫醚丙胺通過希夫堿、還原、保護(hù)、氧化、成環(huán)、脫硫等多步反應(yīng)制備苯并氮雜卓[8]，其步驟繁瑣，且涉及含硫物質(zhì)，有較大氣味。Horiguchi等報道的以鄰二氯芐與脂肪胺類成環(huán)法，收率低，僅有22%[9]。

Scheme 1

有文獻(xiàn)報道直接以3,4-二甲氧基苯丙胺為起始原料，經(jīng)過草酰氯制備成異氰酸酯，然后在多聚磷酸催化下成環(huán)，再經(jīng)硼烷還原得到游離的7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓(Scheme 2)[10]。但中間體異氰酸酯不易制備(收率66%)，且利用多聚磷酸催化異氰酸酯成環(huán)時副產(chǎn)物多，收率只有40%，效果不佳。

Scheme 2

本文以3,4-二甲氧基苯丙胺為主，進(jìn)行路線設(shè)計，該路線如下[11]：以3,4-二甲氧基苯丙酸為起始原料，經(jīng)酯化、氨解、還原、?；Ｗo(hù)、成環(huán)、脫?；?、Boc保護(hù)、脫保護(hù)成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物分子，共八步反應(yīng)，合成路線如Scheme 3所示。所用原料及試劑均為廉價易得物質(zhì)，所用的合成方法簡便，各步驟收率高，產(chǎn)物易純化。

Scheme 3

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

RY-2 型顯微熔點(diǎn)儀；Avance 400 MHz型超導(dǎo)核磁共振儀(DMSO-d6或CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Thermo Finnigan LCQ Advantage MAX型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 3,4-二甲氧基苯丙酸甲酯(1)的合成

稱取3,4-二甲氧基苯丙酸4.21 g(0.02 mol)溶于60 mL無水甲醇中，滴加氯化亞砜2.39 g(0.02 mol)，滴畢，升溫至70 ℃，反應(yīng)6 h，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去多余溶劑，殘余倒入冰水中，二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)層，依次用碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后旋蒸除去溶劑。得油狀液體4.16 g，收率93%;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:2.60(t,2H),2.90(t,2H),3.66(s,3H),4.86(s,6H),6.76(m,3H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H14O4{[M+H]+}224.25,found 225.26。

(2) 3,4-二甲氧基苯丙酰胺(2)的合成

稱取13.36 g(0.015 mol)溶解于氨水/甲醇=1/1(30 mL)中，升溫至80 ℃，反應(yīng)10 h(TLC監(jiān)測)。冷凍反應(yīng)液，有結(jié)晶析出，過濾干燥得白色固體22.92 g，收率93%[12],m.p.122～123 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ:2.52(t,2H),2.93(t,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),5.40(s,2H),6.72～6.82(m,3H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H15NO3{[M+H]+}209.24,found 210.26。

(3) 3,4-二甲氧基苯丙胺(3)的合成

稱取22.09 g(0.01 mol)溶于40 mL四氫呋喃中，再加入四氫鋰鋁0.76 g(0.02 mol)，升溫至80 ℃，反應(yīng)10 h(TLC監(jiān)測)。冷卻至室溫，旋蒸除去THF，緩慢加水后加硫酸鎂，抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾液用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，旋蒸濃縮得淡黃色液體31.56 g，收率80%[13];1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:6.68～6.78(m,3H),3.83(s,3H,),3.82(s,3H),2.70(t,2H),2.58(t,2H),1.70～1.75(m,2H),1.17(br s,2H,NH2);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H17NO2{[M+H]+}195.26,found 196.26。

(4)N-乙酰基-3,4-二甲氧基苯丙胺(4)的合成

稱取31.56 g(0.008 mol)溶于40 mL二氯甲烷中，滴加三乙胺1.65 g(0.016 mol)，反應(yīng)置于冰水浴，然后滴加乙酰氯0.79 g(0.0096 mol)，25 ℃反應(yīng)2 h(TLC監(jiān)測)。加水洗滌分液，有機(jī)層減壓除溶得淡黃色液體42.39 g，收率96%[14];1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:6.68～6.78(m,3H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),2.70(t,J=7.0 Hz,2H),2.58(t,J=7.2 Hz,2H),1.84(s，3H),1.70～1.75(m,2H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H19NO3{[M+H]+}237.29,found 238.29。

(5)N-乙酰基-7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓(5)的合成

稱取41.75 g(0.007 mol)溶于30 mL的硫酸中，多聚甲醛0.42 g(0.014 mol)，加熱至60 ℃反應(yīng)5 h(TLC監(jiān)測)。反應(yīng)體系倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯層用碳酸鈉溶液洗滌一次，將乙酸乙酯旋蒸濃縮，淡黃色液體51.35 g，收率78%，化合物未純化直接用于下一步。

(6) 7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓(6)的合成

稱取51.49 g(0.006 mol)溶于40 mL甲醇中，加入碳酸鉀1.66 g(0.012 mol)，升溫至70 ℃反應(yīng)12 h(TLC監(jiān)測)。旋蒸除去溶劑，殘余加適量水和乙酸乙酯萃取，得油狀液體61.23 g，收率84%;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:6.65(s,1H),6.34(s,1H),3.82(s,6H),3.02～2.99(m,2H),2.72～2.68(m,2H),1.80～1.76(m,2H),1.62～1.59(m,2H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C12H17NO2{[M+H]+}207.27,found 208.26。

(7)N-Boc-7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓(7)的合成

稱取61.26 g(0.006 mol)溶于40 mL的二氯甲烷中，加入Boc酸酐1.44 g(0.0066 mol)和三乙胺0.909g(0.009 mol)，室溫反應(yīng)1 h，然后加水，水層用二氯甲烷萃取兩次，合并二氯甲烷層，殘余經(jīng)柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=10/1，V/V)純化得油狀液體71.82 g，收率93%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:9.13(s,2H),7.07(s,1H),6.88(s,1H),4.21(s,2H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.31～3.24(m,2H),2.89(d,2H),1.82(s,2H),1.38(s,9H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C17H25NO4{[M+H]+}307.38,found 308.39。

(8) 7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓鹽酸鹽(8)的合成

稱取71.63 g(0.005 mol)溶于二氯甲烷，通入氯化氫氣體，反應(yīng)2 h，體系逐漸析出固體，過濾得到白色鱗片狀固體81.11 g，收率92%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:9.13(s,2H),7.07(s,1H),6.88(s,1H),4.21(s,2H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.31～3.24(m,2H),2.89(d,2H),1.82(s,2H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C12H18NO2Cl{[M+H]+}243.73,found 208.39;Anal.calcd for C12H18NO2Cl:C 59.14,H 7.39,N 5.75,Cl 14.58,found C 59.26,H 7.37,N 5.69,Cl 14.58。

2 結(jié)果與討論

2.1 1的合成

本步屬于經(jīng)典氯化亞砜催化的酯化反應(yīng)，反應(yīng)后處理簡便且收率高。此方法優(yōu)于硫酸酯化法，因?yàn)榱蛩狨セ筇幚頃a(chǎn)生較多廢酸污水。本步反應(yīng)加熱能更快的促進(jìn)反應(yīng)轉(zhuǎn)化，相比室溫，可大大縮短反應(yīng)時間。

2.2 2的合成

本步采用氨水直接進(jìn)行胺解法制備酰胺，研究發(fā)現(xiàn)室溫下反應(yīng)進(jìn)行極其緩慢，需要數(shù)天，因此將反應(yīng)加熱可縮短反應(yīng)時間。但是溫度不宜過高，過高或?qū)е迈ニ庑纬婶人帷＝?jīng)研究對比發(fā)現(xiàn)反應(yīng)溫度80 ℃為宜，反應(yīng)10 h氨解基本完全，同時產(chǎn)物析出，后處理簡便。

2.3 3的合成

本步采用經(jīng)典的四氫鋰鋁還原酰胺成伯胺，唯一缺點(diǎn)是反應(yīng)處理比較麻煩，因?yàn)樗臍滗囦X產(chǎn)生的絮狀物導(dǎo)致萃取難以分層，過濾堵塞濾紙，經(jīng)借鑒硫酸鎂處理法，可以讓反應(yīng)后處理體系結(jié)成沙粒狀后，易于抽濾。

2.4 4的合成

酸催化成環(huán)要求伯胺需要進(jìn)行乙?；Ｗo(hù)，否則成環(huán)無法發(fā)生，乙酰化我們采用乙酰氯，并用三乙胺做縛酸劑，反應(yīng)可在室溫下順利發(fā)生。

2.5 5的合成

本步借鑒四氫異喹啉六元環(huán)成環(huán)方法，以硫酸為催化劑，多聚甲醛為碳源，成功延伸至七元環(huán)的成環(huán)合成，方法成熟可靠，收率中等。

2.6 6的合成

成環(huán)后的N-乙?；?7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓需要將乙?；撊ィ疚牟捎锰妓徕浽诩状祭锛訜崦摮?，反應(yīng)時間略長。采用強(qiáng)堿氫氧化鉀可以縮短反應(yīng)時間，但是由于氫氧化鉀堿性過強(qiáng)，且反應(yīng)需要加熱，或?qū)е庐a(chǎn)物收率降低，綜合考慮，我們采用弱堿碳酸鉀，延長時間，增加收率。

2.7 7的合成

由于得到的游離態(tài)7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓為液體，薄層層析極性較大，不易純化，且游離的胺類物質(zhì)不易存放，而做成鹽酸鹽易于保存，引入Boc保護(hù)能實(shí)現(xiàn)此目的，因此對游離態(tài)7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓進(jìn)行Boc保護(hù)，保護(hù)以后薄層層析極性減小，易于純化，純化后可方便制得純凈的鹽酸鹽。

2.8 8的合成

Boc保護(hù)的7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓在經(jīng)過柱層析純化后，經(jīng)過氯化氫氣體脫除Boc，同時游離胺與鹽酸結(jié)合形成鹽酸鹽，為白色鱗片狀晶體，易于干燥存放。

3 結(jié)論

提供了一種7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓鹽酸鹽簡便制備方法，并對分步反應(yīng)過程進(jìn)行了分析討論，篩選優(yōu)化反應(yīng)條件，該路線適合此類物質(zhì)的批量制備。

致謝:抑菌和除草活性測試由南開大學(xué)元素有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室生物活性測試室完成，謹(jǐn)表謝意！