宋 琳，韓 蕓，魏麗群，郭開峰

0 引言

我國(guó)每年新增肺癌病例65萬(wàn)，且以每年27%的速度上升，肺癌已成為我國(guó)發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤[1]。紫杉醇、卡鉑化療是目前治療非鱗非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線方案，有效率約為30%[2]。隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入，靶向藥物精準(zhǔn)治療已成為治療非小細(xì)胞肺癌研究的重點(diǎn)方向[3]。貝伐珠單抗是美國(guó)首個(gè)被批準(zhǔn)上市的拮抗血管表皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的單克隆抗體，聯(lián)合紫杉醇/卡鉑方案治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性值得肯定[4]，但具體作用機(jī)制尚不明確。本文以相關(guān)細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血清腫瘤標(biāo)志物為切入點(diǎn)，分析貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑方案治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及可能的作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2016年1月至2017年12月樂(lè)山市中醫(yī)醫(yī)院收治的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者86例為研究對(duì)象，采用前瞻性研究的方法隨機(jī)分為試驗(yàn)組、對(duì)照組，各43例。試驗(yàn)組中途退出或隨訪脫落2例，對(duì)照組中途退出或隨訪脫落4例，最終實(shí)際納入病例80例。男54例，女26例；年齡35～72歲，平均(54.89±7.20)歲；TNM分期：Ⅲa期8例，Ⅲb期23例，Ⅳ期49例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合孫灝珠等《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[5]非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診；②TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；③行為狀態(tài)評(píng)分≤2分；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重感染或其他惡性腫瘤者；②合并腫瘤侵犯大血管者；③合并嚴(yán)重心肝腎等臟器功能障礙者；④存在放化療禁忌者；⑤明顯咯血，合并抗凝治療、腦轉(zhuǎn)移者；⑥肺癌驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性；⑦中途退出或隨訪脫落者。

1.3 方法 晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者接受營(yíng)養(yǎng)支持、抗感染、止痛等常規(guī)對(duì)癥治療。對(duì)照組同時(shí)給予紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療：紫杉醇注射液(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059962，規(guī)格：5 ml∶30 mg)175 mg/m2靜脈滴注，第1天，卡鉑注射液(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020181，規(guī)格：10 ml∶50 mg) AUC 5～6靜脈滴注，第1天。試驗(yàn)組聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗注射液(瑞士羅氏制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20120068，規(guī)格：4 ml∶100 mg) 7.5 mg/kg靜脈滴注，第1天。兩組以21 d為1個(gè)周期，連續(xù)4個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo) ①臨床療效：參照世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST) (Version 1.1)[6]進(jìn)行評(píng)估。分為完全緩解、部分緩解、進(jìn)展、穩(wěn)定。②相關(guān)細(xì)胞生長(zhǎng)因子：采集患者空腹靜脈血4 ml，3 000 r/min離心5 min取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)VEGF、堿性纖維細(xì)胞因子(bFGF)含量。③腫瘤標(biāo)志物：同上取血清，采用放射免疫法檢測(cè)血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)含量。④毒副反應(yīng)：參照WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]，統(tǒng)計(jì)兩組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、高血壓、肝功能損傷等不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者性別、年齡、TNM分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 臨床療效比較 試驗(yàn)組晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者有效率56.10%、疾病控制率90.24%明顯高于對(duì)照組33.33%、71.79%(P<0.05)。見表2。

2.3 細(xì)胞生長(zhǎng)因子比較 治療前，兩組晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者血清VEGF、bFGF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清VEGF、bFGF明顯低于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，試驗(yàn)組非鱗非小細(xì)胞肺癌患者血清VEGF、bFGF明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表1 兩組晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者一般資料比較

表2 兩組晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者臨床療效比較[例(%)]

表3 兩組晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者治療前后VEGF、bFGF含量比較

2.4 腫瘤標(biāo)志物 治療前，兩組非鱗非小細(xì)胞肺癌患者血清CEA等含量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清CEA等含量均明顯低于同組治療前(P<0.01)，觀察組晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者血清CEA、CA125、CYFRA21-1含量明顯低于對(duì)照組(P<0.05,P<0.01)。見表4。

表4 兩組晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物含量比較

2.5 不良反應(yīng) 兩組均有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、高血壓、皮膚不良反應(yīng)現(xiàn)象發(fā)生，多為 Ⅰ～Ⅱ 度。兩組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、高血壓、皮膚不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

非鱗非小細(xì)胞肺癌約占肺癌的80%，臨床確診時(shí)大多已到晚期，化療成為非鱗非小細(xì)胞肺癌的重要方法。含鉑類聯(lián)合化療方案是治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，能夠延長(zhǎng)患者中位生存時(shí)間，但對(duì)遠(yuǎn)期生存率的效果仍不理想[8]。

貝伐珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，作為一種血管新生阻斷劑，能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合癌組織釋放的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，阻斷癌組織血管新生，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[9]。同時(shí)能夠改善結(jié)構(gòu)、功能、微環(huán)境等異常血管，促進(jìn)其他化療藥物順利抵達(dá)癌組織，發(fā)揮抗癌作用。貝伐珠單抗這種特殊靶向性，一是可以切斷癌組織的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)渠道，二是可以疏通“血管”、協(xié)助其他抗癌藥物集中于癌組織[10-12]。陳剛等[13]報(bào)道，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑能提高老年局部晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的臨床療效；Kato等[14]報(bào)道，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼能顯著延長(zhǎng)非小細(xì)胞肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生長(zhǎng)期(16.0個(gè)月 vs.9.7個(gè)月)。本研究中，試驗(yàn)組晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者有效率、疾病控制率明顯高于對(duì)照組，與上述研究一致。

抗血管生成已成為治療腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的一個(gè)新的靶點(diǎn)。VEGF與bFGF在自發(fā)性存在的同時(shí)可發(fā)揮協(xié)同作用。研究表明，非鱗非小細(xì)胞肺癌患者血清VEGF、bFGF表達(dá)水平異常升高，且與臨床分期明顯相關(guān)[15]。貝伐珠單抗作為一種拮抗血管生成的藥物，能有效“捕捉”癌組織釋放的VEGF、bFGF并與之結(jié)合，切斷癌組織血管新生“營(yíng)養(yǎng)”通道，而且其作用效果不受腫瘤組織學(xué)生物特性的影響[16]。本文研究中，試驗(yàn)組非鱗非小細(xì)胞肺癌患者血清VEGF、bFGF水平明顯低于對(duì)照組，與陳剛等[13]文獻(xiàn)報(bào)道基本相似，說(shuō)明貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇可通過(guò)抑制VEGF、bFGF等生長(zhǎng)因子發(fā)揮治療效果。

CEA是一種特異性人類胚胎抗原酸性糖蛋白，CA125屬于一種多聚糖蛋白，CYFRA21-1為細(xì)胞角蛋白可溶性片段。相關(guān)研究表明，非鱗非小細(xì)胞肺癌患者血清CEA、CA125、CYFRA21-1異常升高，且與TNM分期相關(guān)[17]。紫杉醇/卡鉑化療能夠降低非鱗非小細(xì)胞肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物含量，貝伐珠單抗能夠通過(guò)修正異常血管，為紫杉醇/卡鉑化療藥物聚集腫瘤組織局部創(chuàng)造條件，同時(shí)可以拮抗腫瘤血管生成、降低血清腫瘤標(biāo)志物含量[18]。貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑能夠發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)抑制腫瘤細(xì)胞活性的效果。

本研究結(jié)果表明，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑化療應(yīng)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者中，能抑制患者腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子生長(zhǎng)，降低腫瘤標(biāo)志物含量，進(jìn)而提高臨床療效。本文研究的局限性在于只是分析了聯(lián)合治療對(duì)相關(guān)細(xì)胞生長(zhǎng)因子、腫瘤標(biāo)志物的影響，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑是通過(guò)何種路徑發(fā)揮作用，仍需要更多的基礎(chǔ)研究與臨床研究去求證。