張迎春，管娜，盧園園

（濰坊市人民醫(yī)院 兒科，山東 濰坊 261041）

0 引言

蒽環(huán)類藥物作為周期性非特異性化療藥，是兒童ALL化療中主要的化療藥物之一[1]。由于蒽環(huán)類藥物具有顯著的心臟毒性[2]，并且其心臟毒性具有劑量累積效應(yīng)和不可逆性，因此有必要預(yù)防和減少蒽環(huán)類藥物所導(dǎo)致的危害。臨床研究發(fā)現(xiàn)，右丙亞胺有預(yù)防和減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性的作用，但在兒童白血病的應(yīng)用報(bào)道僅有一次[3]。本研究重點(diǎn)探討右丙亞胺在預(yù)防兒童ALL 化療中蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性中的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料。將2015 年2 月至2017 年8 月在我院小兒血液科初診的43 例ALL 患兒納入研究，所有患者化療前心電圖及心臟彩超均未見異常。將43 例患兒隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，其中對(duì)照組22 例，實(shí)驗(yàn)組21 例， 二組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法。所有患者全部遵照CCLG-ALL2008 方案實(shí)施，均接受使用VDLD 方案（長(zhǎng)春新堿1.5 mg/m2，柔紅霉素30 mg/m2，左旋門冬酰胺酶5000 U/m2及地塞米松6-10 mg/m2）誘導(dǎo)化療及早期強(qiáng)化治療，實(shí)驗(yàn)組在給予柔紅霉素同時(shí)給予右丙亞胺靜滴，對(duì)照組22 例給予維生素C。

1.3 心臟功能狀態(tài)的評(píng)估及血清檢測(cè)?；純涸谥委熐埃═0）、及在誘導(dǎo)化療結(jié)束后第1 天（T1）、早期強(qiáng)化結(jié)束后第1 天（T2）和誘導(dǎo)化療后1 年（T3），分別取靜脈血離心檢測(cè)血清SOD、MDA、cTnT、NT-proBNP 水平。所有患者在T0、T1、T2、T3 時(shí)檢查心臟彩超評(píng)價(jià)心功能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用軟件SPSS 19.0 軟件對(duì)所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有計(jì)量資料的表示以方差表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ 2 檢驗(yàn)，所有對(duì)比數(shù)據(jù)P＜0.05 時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清SOD、MDA、NT-proBNP 和cTnT 水平檢測(cè)。T0 時(shí)二組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T1、T2 和T3，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在對(duì)照組內(nèi)，T0 與T1、T2 和T3 比較，其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而在實(shí)驗(yàn)組內(nèi)，化療前后各因子水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 心臟功能狀態(tài)檢測(cè)結(jié)果。在T2，對(duì)照組發(fā)現(xiàn)心電圖異常4 例，實(shí)驗(yàn)組2 例；而T3 出現(xiàn)心電圖異常8 例，實(shí)驗(yàn)組3 例，主要表現(xiàn)為ST-T 改變和竇性心律不齊，僅1 例對(duì)照組患兒出現(xiàn)為胸悶、心慌，乏力等臨床不適。兩組患兒未見其他癥狀。

3 討論

化療對(duì)兒童ALL 治療的綜合無病生存率高達(dá)70%以上，其中蒽環(huán)類藥物是不可或缺的化療藥物之一。但是，蒽環(huán)類藥物對(duì)心臟造成不可逆的損傷，且劑量累積致心臟毒性增加對(duì)患兒的生存質(zhì)量和治療效果造成一定影響[4]。右丙亞胺是目前臨床常用的預(yù)防心臟毒性的藥物，在臨床上已取得滿意的效果。

表1 兩組ALL 患兒化療期間血清SSOD、MDA、NT-proBNP 和cTnT 水平比較

表1 兩組ALL 患兒化療期間血清SSOD、MDA、NT-proBNP 和cTnT 水平比較

指標(biāo) 分組 T0 T1 T2 T3 SOD（nU/mL） 對(duì)照組 99.99±11.45 53.67±6.28 46.96±6.89 44.03±3.56實(shí)驗(yàn)組 92.86±9.25 88.15±12.56 86.65±5.04 85.23±6.18 MDA（mmol/L） 對(duì)照組 5.82±2.49 8.88±2.21 9.57±3.31 11.25±3.46實(shí)驗(yàn)組 7.97±2.86 7.08±1.29 7.24±2.01 7.16±2.25 NT-proBNP（ng/L） 對(duì)照組 22.98±2.69 29.26±3.65 56.35±6.88 73.12±7.64實(shí)驗(yàn)組 23.12±3.31 24.33±3.72 30.65±4.68 30.32±4.27 cTnT 對(duì)照組 5.24±1.52 17.66±4.43 22.91±5.57 22.99±4.25（ng/L） 實(shí)驗(yàn)組 5.18±1.76 8.89±2.12 8.97±2.36 9.25±2.31

NT-proBNP 在正常情況下分泌量少，當(dāng)心肌缺血壞死，心室受到壓力性刺激等時(shí)合成及分泌增加[5]。本研究中，兩組患兒化療后血清NT-proBNP 水平均有所增高，表明蒽環(huán)類藥物損傷心肌細(xì)胞。但實(shí)驗(yàn)組化療后NT-proBNP 的水平較化療前無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)照組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明右丙亞胺對(duì)心臟具有保護(hù)作用。cTnT 是心肌細(xì)胞受損時(shí)釋放至細(xì)胞外的調(diào)節(jié)蛋白，因此cTnT 可以作為心肌損傷的監(jiān)測(cè)指標(biāo)[6]。本研究中，兩患兒均出現(xiàn)血清cTnT 的升高，而對(duì)照組cTnT 的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示了蒽環(huán)類化療藥物損傷心肌細(xì)胞，而右丙亞胺能夠減少蒽環(huán)類化療藥物對(duì)心肌細(xì)胞的損傷。

MDA 和SOD 是體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)物，可通過檢測(cè)兩者水平反應(yīng)體內(nèi)過氧化程度[7]。本研究顯示，化療后對(duì)照組SOD 降低，而MDA 升高，表明柔紅霉素可降低機(jī)體清除自由基的能力，產(chǎn)生過多脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損。應(yīng)用右丙亞胺后，化療前后血清SOD 和MDA 水平無顯著差異，表明右丙亞胺可抑制蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，其機(jī)制可能是右丙亞胺與鐵螯合，阻止三價(jià)鐵離子與蒽環(huán)類藥物結(jié)合，進(jìn)而減少自由基產(chǎn)生，降低脂質(zhì)過氧化的過程[8]。目前臨床上主要以心臟彩超、心電圖及胸悶、心慌等臨床表現(xiàn)評(píng)價(jià)心臟功能狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)組患兒心電圖異常數(shù)目較對(duì)照組明顯降低，表明右丙亞胺具有一定的心臟保護(hù)作用，但由于臨床病例較少，值得進(jìn)一步觀察總結(jié)。

綜上所述，右丙亞胺對(duì)兒童ALL 應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療后產(chǎn)生的心臟毒性具有顯著降低的作用，減少心肌損傷，達(dá)到保護(hù)心臟的目的，可在臨床應(yīng)用。