談毅

[摘? ? 要] 運(yùn)用GMP審計(jì)技術(shù)對原料供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)，提高制藥企業(yè)對原料供應(yīng)商質(zhì)量體系評估的全面性和有效性。以GMP[1]及GMP指南[2]為依據(jù)，對原料供應(yīng)商現(xiàn)場審計(jì)的各環(huán)節(jié)關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行探討。通過對供應(yīng)商的質(zhì)量體系進(jìn)行審計(jì)評估，幫助制藥企業(yè)更好地確認(rèn)其是否具備穩(wěn)定的供應(yīng)符合質(zhì)量要求的物料能力。供應(yīng)商的質(zhì)量體系完善健全是確保藥品質(zhì)量的基礎(chǔ)。制藥企業(yè)應(yīng)提高原料供應(yīng)商的審計(jì)質(zhì)量，從源頭確保藥品的質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 制藥企業(yè);原料;供應(yīng)商;審計(jì);GMP

0? ? ? 前? ? 言

藥品作為預(yù)防、治療、診斷人類疾病的特殊商品，關(guān)系到人民的健康問題。而原料的好壞直接影響藥品的有效性和安全性，制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)從源頭抓起，把好物料的質(zhì)量關(guān)，確保藥品安全、有效、質(zhì)量可控[3]。要確保產(chǎn)品質(zhì)量，就應(yīng)該建立和維持令人滿意的質(zhì)量管理體系，以保證藥品的正確生產(chǎn)和質(zhì)量控制。因而，把握原料供應(yīng)商現(xiàn)場審計(jì)的方法，有助于審計(jì)小組成員把握原料供應(yīng)商的質(zhì)量管理體系，促進(jìn)原料供應(yīng)商滿足制藥企業(yè)對藥品生產(chǎn)的要求，提升原料供應(yīng)商的管理水平，有利于下游企業(yè)提高藥品生產(chǎn)的質(zhì)量[4]。

原料供應(yīng)商的現(xiàn)場審計(jì)的重點(diǎn)內(nèi)容包括環(huán)境、生產(chǎn)車間、化驗(yàn)室、倉庫、公用系統(tǒng)、質(zhì)量文件等每個(gè)環(huán)節(jié)，涉及GMP六大系統(tǒng)，包括機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施設(shè)備、物料與產(chǎn)品、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。通過審計(jì)確保物料供應(yīng)商持續(xù)、有效地執(zhí)行GMP，確認(rèn)符合性，找出改進(jìn)機(jī)會(huì)，實(shí)現(xiàn)持續(xù)改進(jìn)。本文根據(jù)筆者的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等國家相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)以及實(shí)際案例對物料供應(yīng)商的現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)進(jìn)行探討。

1? ? ? GMP審計(jì)的六大系統(tǒng)

1.1? ?機(jī)構(gòu)與人員

機(jī)構(gòu)與人員系統(tǒng)的審計(jì)重點(diǎn)包括組織機(jī)構(gòu)、職責(zé)與權(quán)限、資質(zhì)要求、培訓(xùn)以及人員衛(wèi)生?，F(xiàn)場審計(jì)需要：①查看企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖、質(zhì)量保證體系圖，審核其企業(yè)組織機(jī)構(gòu)的搭建是否符合GMP要求，其模式、人員數(shù)量是否與企業(yè)的經(jīng)營管理模式、產(chǎn)品特點(diǎn)相適宜，運(yùn)行是否有效，質(zhì)量管理部門是否獨(dú)立于其他部門;②查看不同崗位人員的書面工作職責(zé)說明書，各部門是否有相應(yīng)的權(quán)利和職責(zé)。例如，GMP明確規(guī)定產(chǎn)品放行審核的權(quán)利應(yīng)由質(zhì)量保證部門承擔(dān)， 其他任何部門都不能行使這個(gè)權(quán)利;③查看企業(yè)花名冊，確認(rèn)企業(yè)藥品放行人、生產(chǎn)及質(zhì)量的負(fù)責(zé)人等主要負(fù)責(zé)人名單，查看其個(gè)人履歷等資料，看其學(xué)歷、專業(yè)、受教育背景、工作經(jīng)歷判斷其是否符合GMP的基本要求，現(xiàn)場檢查時(shí)多向企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量技術(shù)關(guān)鍵人員提問，多向基層操作員工提問，但要注意依據(jù)不同對象以及不同的問題采取不同的提問方式;④查看企業(yè)年度培訓(xùn)計(jì)劃，培訓(xùn)的管理程序，培訓(xùn)記錄等，確認(rèn)是否開展過培訓(xùn)工作，其開展的培訓(xùn)工作是否具有針對性，是否符合GMP的要求，培訓(xùn)后是否有相應(yīng)考核以及效果評估;⑤查看接錯(cuò)藥品人員是否具有健康檔案、現(xiàn)場檢查時(shí)工作服的質(zhì)地是否滿足不脫落纖維和顆粒性物質(zhì)、防靜電等要求、人員穿戴工作服的方式是否能防止污染、生產(chǎn)現(xiàn)場有無個(gè)人物品等。

1.2? ?廠房與設(shè)施設(shè)備

廠房與設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)的審計(jì)重點(diǎn)包括廠房設(shè)施、空調(diào)系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、設(shè)備系統(tǒng)、計(jì)量系統(tǒng)。

1.2.1? ?廠房設(shè)施的審計(jì)

查看廠房的環(huán)境是否能有效防止對物料或產(chǎn)品的污染，廠區(qū)是否整潔，特殊藥品（青霉素類、β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類、避孕藥品）生產(chǎn)的廠房是否使用獨(dú)立的廠房與設(shè)施等。

1.2.1.1? ?生產(chǎn)車間的審計(jì)

查看生產(chǎn)品種與工藝要求，是否有適宜的生產(chǎn)廠房進(jìn)行生產(chǎn);查看工藝平面布置圖，根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程及相應(yīng)潔凈級別要求是否進(jìn)行合理布局并劃分區(qū)域;是否有足夠地方合理安防設(shè)備和物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品等;現(xiàn)場是否有相應(yīng)措施保證不同生產(chǎn)操作不在同一區(qū)域同時(shí)進(jìn)行。如，不同產(chǎn)品的包裝流水線應(yīng)予分開或設(shè)置屏障，并保持足夠間距;產(chǎn)塵大（如稱量、原料處理）的房間是否設(shè)置前室或采用防塵或捕塵裝置。

1.2.1.2? ?化驗(yàn)室的審計(jì)

化驗(yàn)室、中藥標(biāo)本室是否與生產(chǎn)區(qū)分開;是否有足夠的場所滿足各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的需要，是否備有與實(shí)驗(yàn)室操作相適應(yīng)的設(shè)施;實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房是否與其他區(qū)域嚴(yán)格分開。

1.2.1.3? ?倉存區(qū)域的審計(jì)

存儲區(qū)域劃分是否合理;貯存條件是否符合物料的質(zhì)量要求;倉庫的設(shè)計(jì)是否能防止物料收到外來污染、破壞，如：老鼠昆蟲侵入、潮解、霉變等。

1.2.2? ?設(shè)備及計(jì)量的審計(jì)

查看設(shè)備設(shè)施管理，關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備是否滿足生產(chǎn)需要;檢驗(yàn)儀器的適用范圍和精密度是否符合檢驗(yàn)要求;設(shè)備是否按規(guī)定進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng);相關(guān)設(shè)備的驗(yàn)證證明性文件（驗(yàn)證方案、驗(yàn)證記錄、驗(yàn)證報(bào)告、安裝圖紙及說明、材質(zhì)證明）是否齊全合理。檢查企業(yè)是否建立關(guān)于計(jì)量保證體系，計(jì)量檔案是否完善;現(xiàn)場查看計(jì)量器具是否有醒目的合格標(biāo)志;如委托鑒定，查看委托鑒定的單位是否具備相應(yīng)的鑒定資質(zhì)。

1.2.3? ?工藝用水系統(tǒng)的審計(jì)

原料供應(yīng)商主要配備純化水系統(tǒng)。因此，現(xiàn)場檢查純化水的制備、儲存和分配是否能防止微生物的滋生和污染，內(nèi)容包括材質(zhì)證明、過濾器清洗、消毒措施，貯罐內(nèi)表面光潔度，管道循環(huán)方式等;檢查用水系統(tǒng)是否建立適當(dāng)?shù)牡目刂剖侄位虮O(jiān)測指標(biāo)并及時(shí)記錄。

1.2.4? ?空調(diào)系統(tǒng)的審計(jì)

生產(chǎn)現(xiàn)場溫濕度、壓差是否達(dá)到控制要求并及時(shí)記錄;空調(diào)機(jī)房現(xiàn)場檢查風(fēng)機(jī)及過濾器系統(tǒng)的選擇是否與生產(chǎn)所需要的區(qū)域環(huán)境潔凈級別要求、生產(chǎn)區(qū)域空間大小相適宜。

1.3物料與產(chǎn)品

查看是否有采購、驗(yàn)收、取樣、放行、發(fā)放、使用、儲存、退回等管理制度;查看原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的符合性與供應(yīng)商審計(jì)情況;查看在庫物料的貯存、養(yǎng)護(hù)區(qū)域劃分、狀態(tài)標(biāo)志情況;不合格物料是否專區(qū)存放，是否有明顯標(biāo)識，是否建立不合格品處理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并嚴(yán)格執(zhí)行。

1.4? ?文件管理

查看檢驗(yàn)報(bào)告、原始記錄及相應(yīng)的儀器使用記錄、校準(zhǔn)記錄，產(chǎn)品是否真實(shí)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施全項(xiàng)檢驗(yàn);查看批生產(chǎn)記錄、偏差及變更記錄、自檢記錄、驗(yàn)證文件、產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核、用戶投訴、退貨及召回等文件記錄;質(zhì)量管理文件如SMP、SOP文件。

文件系統(tǒng)審計(jì)的一般方法可分為：①總目錄掃描法。從文件目錄看文件分類系統(tǒng)和文件要素的初步覆蓋程度;②要素法。以GMP各要素分類，以檢查條款為線索分別檢查各要素文件的符合性，并與相關(guān)聯(lián)文件對照，核查其系統(tǒng)性;③職能法。以職能部門確定的職責(zé)為線索，追溯該部門與GMP相關(guān)的管理要求是否都建立了相關(guān)的符合性文件;④點(diǎn)線法。以某一關(guān)注點(diǎn)為切入口，進(jìn)行順推或逆推，將該點(diǎn)涉及的相關(guān)聯(lián)文件進(jìn)行檢查。最后對文件制定的整個(gè)層面進(jìn)行判斷。

1.5? ?生產(chǎn)管理

將生產(chǎn)工藝規(guī)程、工藝驗(yàn)證文件、生產(chǎn)操作SOP、批生產(chǎn)記錄進(jìn)行“連線”檢查，查證生產(chǎn)工藝規(guī)程與法規(guī)批件的一致性，工藝驗(yàn)證文件與實(shí)施工藝、生產(chǎn)操作SOP的一致性，生產(chǎn)實(shí)際過程與驗(yàn)證狀態(tài)、批生產(chǎn)記錄的一致性;查看清潔驗(yàn)證記錄是否綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑、取樣方法和位置、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素，是否制定了設(shè)備清洗、容器具、藥液管路系統(tǒng)等的清洗規(guī)程;現(xiàn)場檢查生產(chǎn)加工的各個(gè)環(huán)節(jié)中的生產(chǎn)技術(shù)參數(shù)、生產(chǎn)環(huán)境（包括環(huán)境條件、人員衛(wèi)生、過程差錯(cuò)與污染、硬件條件）是否得到質(zhì)量控制。

1.6? ?質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

質(zhì)量管理體系的管理設(shè)計(jì)是否覆蓋全面，包括供應(yīng)商審計(jì)與物料監(jiān)控、生產(chǎn)過程監(jiān)控及成品放行、穩(wěn)定性考察試驗(yàn)、偏差與變更處理、驗(yàn)證管理、產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核、用戶投訴、退貨及召回等;檢查現(xiàn)場與實(shí)驗(yàn)室人員、實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人交流溝通、觀察檢驗(yàn)操作、檢驗(yàn)記錄等了解其是否按檢驗(yàn)操作規(guī)程執(zhí)行;查看實(shí)驗(yàn)室文件查證是否建立了原輔包、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是否依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立了相應(yīng)的檢驗(yàn)操作規(guī)程;檢驗(yàn)用儀器、設(shè)備是否建立使用、維護(hù)、保養(yǎng)的操作規(guī)程，運(yùn)行是否處于正常狀態(tài);實(shí)驗(yàn)室是否建立了實(shí)驗(yàn)使用的試劑試藥臺賬、對照品、標(biāo)準(zhǔn)品臺賬、檢定菌檢驗(yàn)用細(xì)胞、病毒種等臺賬;實(shí)驗(yàn)室取樣是否建立了原輔包、中間產(chǎn)品、成品、工藝用水等的取樣規(guī)程，其是否涵蓋監(jiān)測頻次、檢測項(xiàng)目、取樣點(diǎn)及取樣操作要求。

2? ? ? 結(jié)? ? 語

由于現(xiàn)場審計(jì)的時(shí)間有限，對GMP六大系統(tǒng)進(jìn)行方方面面的審計(jì)具有一定的局限[5]。因此在審計(jì)時(shí)要抓住重點(diǎn)，根據(jù)審計(jì)方案有計(jì)劃地實(shí)施，提高審計(jì)效率。GMP的六大系統(tǒng)構(gòu)成了供應(yīng)商審計(jì)的基本要素，通過對其合理組織，正確實(shí)施，抓住重點(diǎn)，落到實(shí)處，將會(huì)幫助制藥企業(yè)提高原料供應(yīng)商的審計(jì)質(zhì)量，從源頭確保藥品的質(zhì)量。

主要參考文獻(xiàn)

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）[S].2010.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011.

[3]齊紅，李婷婷，姜琳.藥品物料供應(yīng)商現(xiàn)場審計(jì)方法探討[J].首都食品與醫(yī)藥，2016（20）：7-9.

[4]石彥勃，潘秀麗，郭紅.把好藥品質(zhì)量關(guān)必須從原輔料供應(yīng)的源頭抓起[J].中國藥業(yè)，2007（14）：15-15.

[5]楊少偉，徐宇虹，季軍.如何更有效地進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)[J].化工與醫(yī)藥工程，2009，30（1）：31-33.