劉秀敏

【摘 要】優(yōu)化苯磺酸氨氯地平片的處方及制備工藝。方法：通過單因素考察了填充劑的選擇、崩解劑的用量、潤滑劑的用量、助流劑的用量及包衣工藝進(jìn)行考察，確定了最終處方，并測(cè)定了原研制劑和自制制劑在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線。最終確定了處方為：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纖維素75mg，乳糖75mg， L-HPC 5mg，硬脂酸鎂1mg，微粉硅膠1mg。采用粉末直接壓片的工藝，最后將素片包胃溶型薄膜包衣材料制備而成。結(jié)論：該制劑工藝穩(wěn)定，制得苯磺酸氨氯地平片與原研制劑溶出行為相似，有望于大生產(chǎn)。

【關(guān)鍵詞】苯磺酸氨氯地平;高血壓;溶出度

近年來，由于生活質(zhì)量提高，我國高血壓的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)[1]。高血壓是一種動(dòng)脈血壓升高，并且伴有心臟、血管、腦、腎等器官功能性或器質(zhì)性改變的全身性疾病。根據(jù)發(fā)病原因的不同，可將高血壓分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓。原發(fā)性高血壓以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)，約占高血壓患者的95%以上。早期患者可沒有癥狀，少數(shù)有頭痛、頭暈眼花、心悸、肢體麻木等癥狀。繼發(fā)性高血壓是在某些疾病中并發(fā)產(chǎn)生的血壓升高，僅是這些疾病的癥狀之一，故又稱癥狀性高血壓。高血壓的發(fā)病機(jī)制是由于交感腎上腺能系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)功能亢進(jìn)，導(dǎo)致體內(nèi)小動(dòng)脈強(qiáng)烈收縮，并且出現(xiàn)水鈉潴留，從而引起高血壓病 。

臨床上常用的一線降壓藥有鈣通道阻滯劑，β受體阻斷劑，利尿劑，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素II 受體拮抗劑。在常用的降壓藥中，鈣通道阻滯劑具有療效確切，服用方便，不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，由于這些特點(diǎn)使其在目前的市場(chǎng)份額中居首位[2]。苯磺酸氨氯地平屬于第三代鈣通道阻滯劑[3]，是《國家基本藥物目錄》（2012 年版 ）（ 以下簡稱《目錄》） 收錄品種，近年來一直是全球醫(yī)藥市場(chǎng)上銷售額最大的抗高血壓類藥物之一。作用機(jī)理是阻滯心肌和血管平滑肌細(xì)胞上的鈣離子通道而起到降壓的作用。

苯磺酸氨氯地平片的原研公司是美國輝瑞公司，1992年由FDA 批準(zhǔn)上市，商品名為“絡(luò)活喜”，1993 年進(jìn)入中國市場(chǎng)，由大連輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)。為提高自制苯磺酸氨氯地平片的質(zhì)量，作者參照“仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案[7]”和“普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，開展了苯磺酸氨氯地平片的處方優(yōu)化，將原濕法制粒壓片法改為粉末直接壓片法。簡化了制備流程，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，現(xiàn)報(bào)告如下。筆者通過對(duì)苯磺酸氨氯地平片的研究，制備出了與原研制劑溶出特性一致的制劑。

1儀器與試藥

1.1 儀器

紫外可見分光光度計(jì)（戴安公司）;電子分析天平（BSA124S型，賽多利斯科學(xué)儀器（ 北京） 有限公司） ;智能溶出試驗(yàn)儀（ ZRS-8G型，天津天大天發(fā)科技有限公司） ;脆碎度測(cè)定儀（ CJY-300D型，上海黃海藥檢儀器有限公司） ;片劑硬度測(cè)定儀（ YPD-200 型，上海滬粵明科學(xué)儀器有限公司） ;熱風(fēng)循環(huán)烘箱（ CT-CIA 型，常州卓升干燥設(shè)備有限公司） ;旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（ ZPW17 型，上海天駒制藥機(jī)械有限公司）;PHS-3C 型精密pH 計(jì)（ 上海精密科學(xué)儀器有限公司） 。

1.2試藥

纈沙坦對(duì)照品（中國食品藥品檢定研究院，批號(hào)： 100651-201602，含量：98.9% ） ;苯磺酸氨氯地平對(duì)照品（中國食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100147-201602，含量：99.4% ）;苯磺酸氨氯地平（ 常州亞邦制藥有限公司，批號(hào)：20181001）;微晶纖維素（ PH102 型，美國JRS公司） ;乳糖（ 德國美劑樂公司） ;L-HPC （ 巴斯夫中國有限公司）;微粉硅膠（ 湖州展望藥業(yè)有限公司） ;胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑（歐巴代，上?？房蛋录夹g(shù)有限公司）;硬脂酸鎂來自安徽山河藥用輔料有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶出度測(cè)定方法

照溶出度測(cè)定法《中國藥典》2015年版二部附錄 XC 第二法 ，以0.01mol/L鹽酸溶液500ml 為溶劑，轉(zhuǎn)速為 75 r/min，依法操作，經(jīng) 5、10、15 、20、30 min 時(shí)取溶液 10 ml，用0.45微米的微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液;另取苯磺酸氨氯地平對(duì)照品 15 mg，精密稱定，置 100 ml 量瓶中，加甲醇適量溶解后，加鹽酸溶液（ 0 . 9→1000）稀釋至刻度，然后搖勻，作為對(duì)照品溶液。取上述供試品與對(duì)照品溶液，照分光光度法（ 《中國藥典》2015年版二部附錄ⅣA）在 237 nm 波長處分別測(cè)定吸光度。計(jì)算出每片的溶出量。

2.2制備工藝

苯磺酸氨氯地平片每片含苯磺酸氨氯地平6. 93 mg（以氨氯地平計(jì)為 5 mg）。本實(shí)驗(yàn)在滿足制劑的質(zhì)量要求的前提下，并從患者便于服用及產(chǎn)品成本等多方面考慮，本制劑處方篩選遵循輔料的用量宜盡量少的原則。通過查閱文獻(xiàn)資料，并做了大量的預(yù)試驗(yàn)，同時(shí)參照已上市輝瑞制藥有限公司所生產(chǎn)的該產(chǎn)品，初步確定片重約為 170 mg，擬選擇片劑常用的輔料乳糖、微晶纖維素和淀粉做為備選稀釋劑，L-HPC作為崩解劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，采用粉末直接壓片工藝對(duì)處方中各輔料的用量通過試驗(yàn)進(jìn)行篩選。

2.2.1 填充劑的選擇

分別選用輔料淀粉、微晶纖維素、乳糖為填充劑，通過粉末直接壓片考察填充劑的種類對(duì)片劑性質(zhì)的影響。處方1：苯磺酸氨氯地平6.93mg，淀粉150mg，L-HPC 3mg，硬脂酸鎂0.5mg;處方2：苯磺酸氨氯地平6.93mg，淀粉75mg，微晶纖維素75mg，L-HPC 3mg，硬脂酸鎂0.5mg;處方3：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纖維素75mg，乳糖75mg， L-HPC 3mg，硬脂酸鎂0.5mg。由結(jié)果可知，處方1粉末的可壓性較差，片面外觀粗糙，處方2粉末的可壓性得到改善，但是流動(dòng)性較差，處方3粉末的流動(dòng)性和可壓性均有改善，因此選擇乳糖和微晶纖維素作為片劑的填充劑。

2.3.2崩解劑用量的選擇

分別選用不同用量的低取代羥丙基纖維素（L-HPC）為崩解劑，考察崩解劑用量對(duì)藥物溶出的影響。處方4：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纖維素75mg，乳糖75mg， L-HPC 5mg，硬脂酸鎂1mg;處方5：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纖維素75mg，乳糖75mg，L-HPC 7mg，硬脂酸鎂1mg。由結(jié)果可知，處方3的溶出度較原研制劑的慢，出4和處方5的溶出度都與原研制劑一致，因此確定L-HPC的用量為5mg/片，但是處方4和處方5均出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象。

2.3.3潤滑劑用量的選擇

分別選用不同用量的硬脂酸鎂為潤滑劑，考察潤滑劑用量對(duì)藥物溶出的影響。處方6：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纖維素75mg，乳糖75mg， L-HPC 5mg，硬脂酸鎂1mg;處方7：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纖維素75mg，乳糖75mg，L-HPC 7mg，硬脂酸鎂1.5mg。由結(jié)果可知，處方6和處方7均未出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象，但是處方7的的溶出度較原研制劑的慢，處方6的溶出度與原研制劑一致，因此確定硬脂酸鎂的用量為1mg/片。

2.3.4助流劑用量的選擇

由于處方6中片劑的片重差異較大，因此在考慮在處方中加入微粉硅膠。分別選用不同用量的微粉硅膠為助流劑，考察助流劑用量對(duì)藥物溶出的影響。處方8：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纖維素75mg，乳糖75mg， L-HPC 5mg，硬脂酸鎂1mg，微粉硅膠0.5mg;處方9：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纖維素75mg，乳糖75mg，L-HPC 7mg，硬脂酸鎂1mg，微粉硅膠1mg。由結(jié)果可知，處方9的流動(dòng)性更好，因此確定微粉硅膠的用量為1mg/片。

2.3.5片劑包衣材料的選擇

包衣材料選用濃度為8%（g/g）的胃溶型薄膜包衣材料（歐巴代），片重增重約2%。通過考察素片和苯磺酸氨氯地平包衣片的溶出曲線，確定包衣材料對(duì)片劑的溶出是否有影響。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，包衣材料對(duì)片劑的溶出度沒有顯著影響，15min兩者溶出度均可達(dá)90%以上。

2.5自制制劑與參比制劑相似因子的比較

根據(jù)2.1項(xiàng)下溶出度測(cè)定方法，分別測(cè)定參比制劑和自制制劑中苯磺酸氨氯地平在不同pH介質(zhì)中的溶出曲線。通過自制制劑和參比制劑在四種不同溶出介質(zhì)中溶出曲線比較，苯磺酸氨氯地平自制制劑和參比制劑15min溶出均大于85%，故不用進(jìn)行相似因子的比較。認(rèn)為自制制品和上市樣品的溶出行為相似。

3 結(jié)論

我們參照苯磺酸氨氯地平原研制劑，分別考察了不同處方，最終確定了片芯中填充劑、崩解劑、潤滑劑的種類和用量，以及包衣材料，并通過測(cè)定自制制劑與原研制劑在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線，確定了最佳處方為苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纖維素75mg，乳糖75mg， L-HPC 5mg，硬脂酸鎂1mg，微粉硅膠1mg，采用粉末直接壓片的工藝，最后將素片包胃溶型薄膜包衣材料制備而成。通過本方法制備的苯磺酸氨氯地平溶出曲線與參比制劑的溶出曲線一致，而且片劑的穩(wěn)定性較好，有望于大生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

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[2] 肖華，王穎 。苯磺酸氨氛地平片的制備工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[J]。中國藥業(yè)，2007，16（ 4）：30-31。

[3] 楊漫溈，劉少文。原發(fā)性高血壓采用科素亞聯(lián)合苯磺酸氨氯地平 治療的臨床分析[J]。中國醫(yī)藥指南，2014，29（ 11） ：862 -865。