王 晶 馬國(guó)章 柳曦光

1黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱，150036；2黑龍江省醫(yī)院皮膚病院，哈爾濱，150036

臨床資料患者，男，58歲。因右足拇趾趾甲色黑7年余于我院就診?；颊?年前無(wú)明顯誘因右足拇趾趾甲發(fā)現(xiàn)黑色條帶，無(wú)明顯自覺(jué)癥狀，未予診治。后逐漸擴(kuò)大至足趾遠(yuǎn)端，于當(dāng)?shù)啬翅t(yī)院就診，并行組織病理檢查示：可考慮交界痣，不除外惡性。為求進(jìn)一步診治，于2019年7月5日來(lái)我院就診。既往體健，家族中無(wú)類似疾病患者。體格檢查：淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，各系統(tǒng)檢查均正常。皮膚科查體：右足拇趾趾甲中央可見(jiàn)一2～3 mm寬淡褐色縱行條帶，右外側(cè)甲皺襞處一褐色不規(guī)則斑片，遠(yuǎn)端甲皺襞一半圓形茶褐色斑片，色素不均勻，邊界清，局部可見(jiàn)手術(shù)縫線處破潰，伴黑色結(jié)痂，無(wú)明顯自覺(jué)癥狀(圖1a、1b)。皮損行組織病理檢查示：表皮角化過(guò)度，顆粒層增生，棘層不規(guī)則肥厚，真表皮交界處可見(jiàn)散在的腫瘤細(xì)胞，單個(gè)分布，少數(shù)聚集成巢，部分細(xì)胞核大、深染，伴真皮淺層淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2a～2d)。免疫組化染色結(jié)果示:S-100(+)、HMB-45(+)、Melan-A(+)、Ki-67腫瘤細(xì)胞約10%～20%(+)(圖2e～2h)。診斷為甲下黑素瘤。系統(tǒng)檢查：血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖、肺部CT以及PET-CT顯示各系統(tǒng)及淋巴結(jié)均未見(jiàn)異常，于當(dāng)?shù)啬[瘤醫(yī)院行遠(yuǎn)節(jié)拇趾截趾術(shù)(圖1c)。

圖11a：右足拇趾趾甲淡褐色縱行條帶；1b：甲周皺襞可見(jiàn)褐色斑片，色素不均，局部可見(jiàn)手術(shù)縫線，伴結(jié)痂；1c：遠(yuǎn)節(jié)拇趾截趾術(shù)治療術(shù)后

圖22a、2b為遠(yuǎn)端甲皺襞，2c、2d為甲母：表皮角化過(guò)度，顆粒層增生，棘層不規(guī)則肥厚，真表皮交界處可見(jiàn)散在的腫瘤細(xì)胞，單個(gè)分布，少數(shù)聚集成巢，部分細(xì)胞核大、深染，伴真皮淺層淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(HE，2a、2c:×100；2b、2d：×400);2e：S-100(+)(SP，×100);2f：Melan-A(+)(SP，×100);2g：HMB-45(+)(SP，×100)；2h：Ki-67腫瘤細(xì)胞約10%～20%(+)(SP，×100)

討論甲下黑素瘤是一種以指(趾)甲及周圍組織為主要受累部位的黑素瘤，病甲初起為棕褐色、黑色，常表現(xiàn)為縱行色素帶或黑色條紋，逐漸甲板增厚、裂開(kāi)或破壞，甲周皮膚呈茶褐色或棕褐色斑，發(fā)病可能與外傷有關(guān)，多見(jiàn)于老年人[1]。Levit等[2]提出甲下黑素瘤的ABCDEF早期診斷方案:A(age)年齡，好發(fā)于50～79歲;B(band)色素條紋寬度>3 mm，邊界不清;C(change)變化快，治療無(wú)好轉(zhuǎn); D(digit)累及部位拇指>趾>其他趾指; E(extention)累及甲周皮膚，Huchinson征陽(yáng)性;F(family history)家族史。其中年齡和Huchinson征陽(yáng)性的參考價(jià)值最大。組織病理是該病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。早期病理變化通常不明顯，表現(xiàn)為表皮不規(guī)則增生，基底層散在分布的少數(shù)異型黑素細(xì)胞。成熟的皮損病理表現(xiàn)為黑素細(xì)胞異型顯著，胞核深染，可見(jiàn)有絲分裂象。免疫組化染色是非常有價(jià)值的輔助手段，S-100、HMB-45、Melan-A是診斷本病常用的組化標(biāo)記物。S-100特異性相對(duì)較弱，常用于鑒別診斷；HMB-45特異性高于S-100，但敏感性低；Melan-A是一種黑色素分化抗原，其特異性和敏感性都相對(duì)較高。本例患者為中老年男性，病變部位為右足拇趾甲，累及甲周皮膚， Huchinson征陽(yáng)性，色素不均，結(jié)合組織病理及免疫組化檢查，診斷成立。

惡性黑素瘤(malignant melanoma，MM)病因目前尚不確切, 可能與長(zhǎng)期日光照射、局部外傷、反復(fù)刺激、家族史及先天性巨痣有關(guān)[3]。惡性黑素瘤在臨床上誤診率較高，尤其是甲下黑素瘤更易誤診，ABCDEF診斷方案僅能提供初步診斷和活檢指征, 并不能作為確診依據(jù)。有研究顯示[4]，特定基因的熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridisation，F(xiàn)ISH)在甲下黑素瘤的診斷中表現(xiàn)出敏感性和特異性，這使得它可以作為甲下黑素瘤的輔助診斷方法。最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)microrna-374(mir-374)是一種新的惡性黑素瘤治療的生物標(biāo)志物[5]，并探討了靶向酪氨酸酶(Tyr)的mir-374是否影響惡性黑素瘤及其潛在機(jī)制。研究結(jié)果表明，上調(diào)的mir-374通過(guò)抑制Wnt信號(hào)通路來(lái)抑制Tyr的表達(dá)，從而抑制惡性黑素瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，表明mir-374可能是一種新的潛在的生物標(biāo)記物，為惡性黑素瘤的診斷和治療提供了新的方法。

惡性黑素瘤的治療包括手術(shù)切除、區(qū)域淋巴結(jié)評(píng)估、多數(shù)患者需進(jìn)行系統(tǒng)治療，早期手術(shù)切除原發(fā)灶是治療的基本原則，按腫瘤厚度決定切除范圍的原則已被普遍接受，位于肢端的常需行截指(趾)[6]。除了早期手術(shù)切除外，細(xì)胞毒性化療、生物免疫治療等已廣泛應(yīng)用于臨床。隨著大量的治療靶點(diǎn)被研究和開(kāi)發(fā)，免疫治療已被應(yīng)用于晚期病變[7]，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)PD-1單抗、CTLA-4單抗及兩者聯(lián)合用于晚期病變的治療。另外，BRAF基因突變使MAPK通路過(guò)度激活，是導(dǎo)致腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制之一[8]，新型BRAFi聯(lián)合MEKi:恩可非尼 (encorafenib)+比尼替尼(binimetinib)用于BRAF突變的晚期病變患者, 起效明顯, 并能有效提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)。本例患者經(jīng)系統(tǒng)檢查后未發(fā)現(xiàn)其他部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，按照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer, AJCC)外科分期標(biāo)準(zhǔn)本例患者為0期，故未予系統(tǒng)治療，由于病變累及范圍較大，故患者于當(dāng)?shù)啬[瘤醫(yī)院行遠(yuǎn)節(jié)拇趾截趾術(shù)，術(shù)后仍在密切隨訪中。