譚卉卉 陳佳玲 史建強(qiáng)

1廣東醫(yī)科大學(xué)研究生院，湛江，524001；2廣東醫(yī)科大附屬醫(yī)院，湛江，524000

臨床資料例1，男，78歲。因“左下肢斑塊、結(jié)節(jié)2個(gè)月”入院?；颊?個(gè)月前無明顯誘因左大腿內(nèi)側(cè)出現(xiàn)一硬幣大紅色斑塊，無疼痛、瘙癢，未診治，后皮損逐漸擴(kuò)大、增多，累及左小腿，呈線狀排列。予中草藥外敷后，部分皮損破潰，并開始出現(xiàn)疼痛。外院予抗感染治療未見好轉(zhuǎn)，來我院。

皮膚科檢查：左下肢大腿內(nèi)側(cè)可見數(shù)個(gè)直徑約3 cm～5 cm的紅色浸潤性腫塊，質(zhì)硬，皮損表面凹凸不平，部分破潰結(jié)痂，邊界清楚，皮溫不高(圖1a)，左小腿內(nèi)側(cè)可見12 cm×5 cm大片狀紅色斑塊，其上可見少許鱗屑(圖1b)。

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)：中性粒細(xì)胞77.31 %(50%～70%)；C反應(yīng)蛋白27.8 mg/L(0～8 mg/L)；總IgE 452 IU/ml(0～165.3 IU/ml)；梅毒二項(xiàng)TP-AB(+)，RPR(-)；生化全套、凝血四項(xiàng)、腫瘤全套、抗核抗體全套、補(bǔ)體C3、C4均未見異常。電子鼻咽鏡：慢性鼻炎。全身PET/CT：左側(cè)大腿皮下軟組織腫塊，糖代謝增高，鄰近皮膚增厚；雙側(cè)小腿及足背皮下多處皮膚增厚，脂肪層密度增高并多發(fā)斑片索條影，糖代謝增高，考慮皮膚惡性腫瘤(淋巴瘤待排)，請結(jié)合病理；余未見明顯異常。

組織病理檢查：表皮基本正常，表皮下無浸潤帶，真皮全層、膠原間和脂肪內(nèi)見大量核大深染的腫瘤細(xì)胞。部分腫瘤細(xì)胞形成核周空暈，大部分核內(nèi)見多量染色深的點(diǎn)狀物，可見多量異常核分裂像(圖2a、2b)。考慮皮膚轉(zhuǎn)移癌或造血系統(tǒng)腫瘤，建議系統(tǒng)排查腫瘤。免疫組化：LCA、CD20、Bcl-2強(qiáng)陽性，PAX-5陽性和MUM-1，CD56、CD123、TPO、S100、CD34、CK5/6、CK7、CK20、SYN、TTF-1、CD30、Bcl-6、Ch-A和NSE均陰性，CD4少部分陽性，CD3、CD43背景淋巴細(xì)胞陽性，腫瘤細(xì)胞陰性，CD10ZS、P63部分陽性(圖3)。

病理片送武漢康圣達(dá)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)，免疫組化示：MYC(弱陽30%)、CD10(-)、EBER(-)，最后診斷：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指型，非生發(fā)中心B細(xì)胞起源(HANS模型)。其中腫瘤細(xì)胞CD20廣泛表達(dá)，增值較活躍，建議患者轉(zhuǎn)血液內(nèi)科治療，患者及家屬拒絕化療。出院1個(gè)月因雙下肢斑塊處出現(xiàn)破潰、糜爛伴發(fā)熱、咳嗽、咳痰入血液內(nèi)科治療。先后予三個(gè)周期化療，化療方案如下：于 2018年9月18 日開始予CHOP(脂質(zhì)體阿霉素40mg D1，環(huán)磷酰胺750mg D1，長春新堿2mg D1，地塞米松10mg qd D1-D7)化療方案(考慮患者高齡合并肺混合感染，將化療藥劑量適當(dāng)減量1/3)；2018年10月18日予R-CHOP(利妥昔單抗600 mg+脂質(zhì)體阿奇霉素60mg D1，環(huán)磷酰胺1000mg D1，長春新堿2mg D1，地塞米松10mg qd D1-D5)化療方案；2018年11月9日予R-CHOP(利妥昔單抗600 mg+吡柔比星60mg D1，環(huán)磷酰胺1000mg D1，長春新堿2mg D1，地塞米松10mg qd D1-D4)化療方案。隨訪：經(jīng)三個(gè)周期的化療，患者腿部皮損基本消退。2018年12月患者因肺部感染加重，伴發(fā)心衰，拒絕繼續(xù)治療，最終去世。

例2，女，86歲。因“左小腿紅斑、結(jié)節(jié)伴疼痛1個(gè)月”就診?；颊?個(gè)月前無明顯誘因，左小腿出現(xiàn)一蠶豆大腫塊，伴疼痛，未重視。后皮損鄰近部位相繼出現(xiàn)數(shù)個(gè)類似皮損，疼痛明顯，呈進(jìn)行性加重，來我院。

皮損形態(tài)：左小腿屈側(cè)可見數(shù)個(gè)蠶豆大暗紅色浸潤性斑塊，部分融合，邊界清楚，觸之較硬，壓痛明顯(圖4a)；伸側(cè)可見數(shù)個(gè)大小不等的不規(guī)則黃褐色色斑(圖4b)。

圖11a：左大腿內(nèi)側(cè)可見數(shù)個(gè)紅色浸潤性腫塊;1b：左小腿內(nèi)側(cè)大片斑塊圖2大腿內(nèi)側(cè)斑塊皮膚組織病理 2a：真皮全層、膠原間和脂肪內(nèi)見大量核大深染的腫瘤細(xì)胞(HE，×40)；2b：部分腫瘤細(xì)胞形成核周空暈，大部分核內(nèi)見多量染色深的點(diǎn)狀物，可見多量異常核分裂像(HE，×200)

3a：Bcl-2強(qiáng)陽性； 3b：CD3背景淋巴細(xì)胞陽性，腫瘤細(xì)胞陰性; 3c：CD10ZS部分陽性;3d：CD20強(qiáng)陽性;3e：LCA強(qiáng)陽性;3f：PAX5陽性;3g：CD4少部分陽性;3h：CD43背景淋巴細(xì)胞陽性，腫瘤細(xì)胞陰性;3i：P63部分陽性

圖3免疫組化染色，×100

圖44a：左小腿屈側(cè)可見數(shù)個(gè)蠶豆大暗紅色浸潤性斑塊，部分融合；4b：伸側(cè)可見數(shù)個(gè)大小不等的不規(guī)則黃褐色色斑

圖5小腿屈側(cè)紅斑皮膚組織病理 5a：真皮及皮下可見以淋巴細(xì)胞為主的浸潤(HE, ×40)；5b：可見浸潤細(xì)胞圍繞脂肪細(xì)胞周圍呈花環(huán)狀，部分細(xì)胞較大，核大深染，不規(guī)則，胞漿豐富，淡紅染色，可見多核巨細(xì)胞、組織樣細(xì)胞及漿細(xì)胞(HE, ×100)

6a：CD3陽性；6b：CD4陽性；6c：CD20強(qiáng)陽性；6d：ki-67 40%；6e：TIA-1陽性；6f：Bcl-2強(qiáng)陽；6g：Mum-1陽性；6h：CD5陽性；6i：Cylind1部分陽性；6j：CD79a陽性

圖6免疫組化染色，×100

組織病理檢查：真皮及皮下多個(gè)致密結(jié)節(jié)狀淋巴細(xì)胞為主浸潤?？梢娊櫦?xì)胞圍繞脂肪細(xì)胞周圍呈花環(huán)狀，部分細(xì)胞較大，核大深染，不規(guī)則，胞漿豐富，淡紅染色，可見多核巨細(xì)胞、組織樣細(xì)胞及漿細(xì)胞(圖5a、5b)。免疫組化：CD3陽性、CD4陽性、CD8陽性和CD20強(qiáng)陽性，CD30和CD56均陰性，ki67 40%，TIA-1陽性；CD79a和Bcl-2強(qiáng)陽、Bcl-6部分陽性、Mum-1陽性、CD5陽性、CD10陰性、Cylind1部分陽性(圖6)。

中山大學(xué)腫瘤防治中心行淋巴瘤基因重排結(jié)果示：IGH、IGK、IGL基因重排克隆性檢測陽性；TCRB、TCRG、TCRD基因重排克隆性檢測陰性。中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理會(huì)診意見：(左小腿皮損)非霍奇金淋巴瘤，B細(xì)胞性(考慮原發(fā)性皮膚的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 腿型)。建議患者至腫瘤科或血液內(nèi)科治療，患者家屬拒絕，最終失訪。

討論原發(fā)性皮膚B細(xì)胞淋巴瘤(primary cutaneous B-cell lymphomas, PCBCs)是起源于皮膚的非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤。據(jù)2008年WHO和EORTC(世界衛(wèi)生組織與歐洲癌癥研究)聯(lián)合制定的皮膚淋巴瘤分類新標(biāo)準(zhǔn)，主要分為：原發(fā)性皮膚邊緣區(qū)淋巴瘤(primary cutaneous marginalzone lymphoma, PCMZL)，皮膚濾泡中心淋巴瘤(primary cutaneous follicle center lymphoma, PCFCL)和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤腿型(primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma，legtype, PCLBCL-LT)，皮膚彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的其他類型[2]。原發(fā)性皮膚大B細(xì)胞淋巴瘤腿型 (PCLBCL-LT)是1996年由荷蘭學(xué)者提出并命名[3]，并于1997年被歐洲癌癥治療組織(EORTC)采納[4]，2005年由WHO和EORTC認(rèn)可，命名為原發(fā)皮膚彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤腿型[5]。

PCLBCL-LT是起源于生發(fā)中心或生發(fā)后中心的B細(xì)胞源性淋巴瘤，為原發(fā)性皮膚淋巴瘤中的少見類型，多見于老年患者下肢，單側(cè)或雙側(cè)，表現(xiàn)為紅色或紫紅色浸潤性斑塊或結(jié)節(jié)[5]，可發(fā)展成潰瘍，也可累及皮膚以外任何部位[6]。其中，淋巴結(jié)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累最常見[7]，當(dāng)有皮外轉(zhuǎn)移時(shí)，預(yù)后較差。研究指出，有10%～20%的病例中，PCLBCL-LT發(fā)生在腿部以外的其他地方[8]。Vermeer等[3]學(xué)者曾報(bào)道了一例PCLBCL-LT病灶累及淋巴結(jié)和內(nèi)臟的病例，另有學(xué)者分別報(bào)道了一例繼發(fā)于輸尿管的 PCLBCL-LT[9]，及一例累及鼻黏膜的病例[10]。PCDLBCL-LT特異性低，許多良性病變表現(xiàn)類似于皮膚淋巴瘤[11]。本報(bào)道中病例1患者，起病初皮損處無疼痛，當(dāng)病情發(fā)展至下肢斑塊破裂，形成潰瘍，才出現(xiàn)疼痛，極易誤診。

PCLBCL-LT的組織病理特點(diǎn)：從真皮乳頭至網(wǎng)狀層腫瘤細(xì)胞呈彌漫性浸潤 ，多為中心母細(xì)胞及免疫母細(xì)胞浸潤。腫瘤細(xì)胞可表達(dá)CD19、CD20、CD22，以及Bcl-2、Bcl-6、Mum-1、Fox-p1[1,12]，弱表達(dá)或不表達(dá)CD10。本文報(bào)道的兩例患者 Bcl-2均為強(qiáng)陽性，而 Mum-1病例1陰性，病例2陽性。

PCLBCL-LT需與以下疾病鑒別：(1)皮膚轉(zhuǎn)移癌或惡性黑素瘤：單從皮損形態(tài)上鑒別有一定困難，誤診率高，需結(jié)合詳細(xì)病史，可行病理活檢及對相應(yīng)的抗體，如LCA、EMA進(jìn)行標(biāo)記；(2)淋巴瘤樣丘疹病：多發(fā)于軀干及四肢，是一種慢性、復(fù)發(fā)性和自限性疾病，其特征是丘疹、繼發(fā)壞死或結(jié)節(jié)性病變，在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)消退并伴有萎縮性瘢痕[5]；(3)原發(fā)性皮膚濾泡中心性淋巴瘤[13]：好發(fā)于頭部或軀干，皮外轉(zhuǎn)移少見，是濾泡中心的淋巴瘤，包括中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞以分裂核細(xì)胞為主，高表達(dá) Bcl-6，而MUM-1、Bcl-2弱表達(dá)[5,14]。而PCLBCL-LT皮損主要分布在腿部，腫瘤細(xì)胞以圓核細(xì)胞多見，細(xì)胞高表達(dá)MUM-1、CD 20陽性，Bcl-2高表達(dá)[15]；(4)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤：是起源于邊緣區(qū)的淋巴瘤，包括中心細(xì)胞、淋巴漿細(xì)胞樣細(xì)胞和漿細(xì)胞，以及中心細(xì)胞、免疫母細(xì)胞和反應(yīng)性T細(xì)胞[14]，軀干好發(fā)，多表現(xiàn)為背部單發(fā)或成串分布的結(jié)節(jié)，復(fù)發(fā)很少累及皮外器官，典型者Bcl-2陽性，Bcl-6陰性；(5)結(jié)外 NK/T淋巴細(xì)胞瘤：好發(fā)于口鼻或皮膚，也可出現(xiàn)皮外或系統(tǒng)受累[5]，免疫組化CD56(+)。

PCLBCL-LT是一種相對侵襲性的腫瘤，預(yù)后較其他B細(xì)胞淋巴瘤差，5年生存率約為50%～60%[16,17]，一旦診斷，應(yīng)積極治療。單發(fā)的較小的皮損可以選擇放療或行手術(shù)切除，另外也可選擇皮損局部注射單抗-CD20單克隆抗體。皮損多發(fā)者可系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素、干擾素，聯(lián)合化療(CHOP)或抗-CD20單克隆抗體治療均有效。按美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)2015年發(fā)布的指南，推薦大B細(xì)胞淋巴瘤的一線治療方案為利妥昔單抗+長春新堿+阿奇霉素+環(huán)磷酰胺+地塞米松(R-CHOP)[18]，但其療效還缺乏文獻(xiàn)證明，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。對于復(fù)發(fā)和難治性的PCDLBCL-LT可選用利奈度胺,有學(xué)者在一項(xiàng)II期臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，利奈度胺6個(gè)月的總有效率為26%[19]。

皮膚淋巴瘤類型眾多，PCLBCL-LT僅為其中的一個(gè)類型，其臨床表現(xiàn)往往缺乏一定特異性，有些疾病甚至能模仿皮膚淋巴瘤，給臨床診斷帶來了一定的困難，我們可以借助病理、腫瘤、影像等多學(xué)科，大致采用三步曲：首先確定皮疹浸潤的良惡性；再確定浸潤是來源于B細(xì)胞、T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)還是其他類型的腫瘤；最后再對B細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行分類，從而進(jìn)一步擬定后續(xù)的治療方案。