付曉麗

【關(guān)鍵詞】 卵巢癌;宮頸癌;子宮內(nèi)膜癌;上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.15.088

婦科腫瘤對(duì)女性健康造成很大威脅， 任何生長(zhǎng)在女性生殖器官的腫瘤都可以統(tǒng)稱為婦科腫瘤。婦科腫瘤共有5種類型的高發(fā)性腫瘤， 根據(jù)它們?cè)谂陨诚到y(tǒng)中的發(fā)生位置加以命名， 分別為卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌和外陰癌。

1 婦科腫瘤

卵巢癌為起源于卵巢的似癌性生長(zhǎng)， 并且90%以上的卵巢癌被歸類為上皮性卵巢癌。卵巢癌的多數(shù)典型癥狀包括：腹脹、腹部或骨盆疼痛以及進(jìn)食困難， 可能具有泌尿系統(tǒng)癥狀。在婦女中， 癌癥相關(guān)性死亡的最主要和普遍病因?yàn)槁殉舶?并且導(dǎo)致比其他婦科腫瘤更多的婦女死亡。卵巢癌發(fā)病率隨著年齡增加更具有普遍性。宮頸癌為起源并生長(zhǎng)在宮頸細(xì)胞上的惡性贅生物。宮頸癌的早期階段通常不具有癥狀， 同時(shí)局部程度較為嚴(yán)重的疾病可導(dǎo)致癥狀如陰道異常性出血、骨盆疼痛、食欲缺乏、體重下降、疲勞、背部疼痛和腿部疼痛， 腿腫脹、骨折和性交困難。宮頸癌位于乳腺癌之后為第二普遍性癌癥， 選擇性應(yīng)用子宮切除術(shù)、子宮頸切除術(shù)和放射治療通常被用于治療宮頸癌[1]。另一項(xiàng)比較普遍的婦科腫瘤為子宮內(nèi)膜癌， 其也被稱作為子宮癌。它為起源于子宮內(nèi)組織的最普遍婦科腫瘤類型。子宮內(nèi)膜癌最普遍的癥狀即為異常性子宮出血。在全球范圍內(nèi)子宮內(nèi)膜癌是第六大惡性腫瘤疾病， 在發(fā)達(dá)國(guó)家為第四大惡性腫瘤疾病。陰道癌（由陰道內(nèi)的組織形成）和外陰癌（在外陰中、女性的外部生殖器官）通常比較少見(jiàn)。每10萬(wàn)名婦女中的陰道癌發(fā)病率據(jù)統(tǒng)計(jì)為2～7例病例， 外陰癌為每10萬(wàn)例婦女中0.6～1.0例病例。臨床對(duì)陰道癌和外陰癌的研究相比于前3種婦科腫瘤而言較少。

2 婦科腫瘤中的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)蛋白標(biāo)記物

2. 1 E-鈣粘著糖蛋白（E-cadherin） 細(xì)胞與細(xì)胞間粘附的表達(dá)降低， E-鈣粘著糖蛋白為EMT的起始或最初性因素， 并與幾種腫瘤的發(fā)生具有比較密切的關(guān)系， 其中包括婦科腫瘤。E-鈣粘著糖蛋白功能的喪失能夠通過(guò)E-鈣粘著糖蛋白基因的突變或E-鈣粘著糖蛋白啟動(dòng)子的超甲基化和E-鈣粘著糖蛋白轉(zhuǎn)錄因子的抑制來(lái)取得。在卵巢癌細(xì)胞中， E-鈣粘著糖蛋白的下調(diào)能夠通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）/粘著斑激酶/Erk1細(xì)胞分裂活化蛋白激酶依賴性信號(hào)通路激活導(dǎo)致α5整合素（細(xì)胞基質(zhì)粘附受體）的表達(dá)升高。據(jù)報(bào)道成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2可通過(guò)磷脂酰肌醇-4， 5-二磷酸鹽3激酶/Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/ErR信號(hào)來(lái)進(jìn)行誘導(dǎo)E-鈣粘著糖蛋白表達(dá)下調(diào)， 這樣可加強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞的侵襲性， E-鈣粘著糖蛋白的功能喪失或通過(guò)EGFR信號(hào)通路表達(dá)下調(diào)已經(jīng)被認(rèn)為與癌細(xì)胞侵襲性增加相聯(lián)系， 并在宮頸癌的進(jìn)展中起到了關(guān)鍵的作用。EGFR被報(bào)道在宮頸癌中可呈過(guò)度表達(dá)狀態(tài)， 并且EGFR通過(guò)其配體激活可誘導(dǎo)與宮頸癌細(xì)胞EMT程序相關(guān)的分子事件， 通過(guò)E-鈣粘著糖蛋白的下調(diào)和其他上皮標(biāo)記物的向下調(diào)節(jié)以及間質(zhì)標(biāo)記物的向上調(diào)節(jié)。E-鈣粘著糖蛋白表達(dá)的減少也與侵潤(rùn)性生長(zhǎng)模式相關(guān)， 成為子宮內(nèi)膜癌具有獨(dú)立性的預(yù)測(cè)因子。最近， 分子生物學(xué)證據(jù)表明在子宮內(nèi)膜癌中， E-鈣粘著糖蛋白的向下調(diào)節(jié)可通過(guò)不同的致病性通路出現(xiàn)， 例如在子宮內(nèi)CDH1、PTEN、K-ras和P53異常情況突變可通過(guò)下調(diào)E-鈣粘著糖蛋白加速分子侵襲性和血管生成并導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌。在E-鈣粘著糖蛋白的啟動(dòng)子周?chē)鷧^(qū)域通過(guò)表觀遺傳變化（CPG甲基化作用）導(dǎo)致的E-鈣粘著糖蛋白表達(dá)降低成為頻繁性事件， 該事件在子宮內(nèi)膜癌的生成過(guò)程當(dāng)中也起到了重要的作用[2]。

2. 2 N-鈣粘著糖蛋白（N-cadherin） N-鈣粘著糖蛋白的表達(dá)水平在卵巢癌細(xì)胞中通常升高， 同時(shí)E-鈣粘著糖蛋白的表達(dá)水平降低。在卵巢癌細(xì)胞中EGFR和它的下游區(qū)靶點(diǎn)Akt和ErR/2被報(bào)道被激活來(lái)啟動(dòng)EMT， 同時(shí)在細(xì)胞表面轉(zhuǎn)換E-鈣粘著糖蛋白向N-鈣粘著糖蛋白的表達(dá)， 可導(dǎo)致遷移能力和侵襲性增加以及卵巢癌細(xì)胞中細(xì)胞外蛋白酶的分泌增加。在人類宮頸癌細(xì)胞中， N-鈣粘著糖蛋白被報(bào)道可以通過(guò)腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子-κB激活表達(dá)上調(diào)來(lái)誘導(dǎo)癌細(xì)胞增殖， 抗凋亡通路侵襲、粘附和宮頸癌的進(jìn)展。腫瘤壞死因子-α可通過(guò)激酶進(jìn)行IkBα磷酸化作用激活NF-κB調(diào)節(jié)基因， 并且通過(guò)增加 N-鈣粘著糖蛋白的表達(dá)和其他間充質(zhì)標(biāo)記物表達(dá)誘導(dǎo)EMT。在子宮內(nèi)膜癌中， N-鈣粘著糖蛋白的表達(dá)被報(bào)道可以上調(diào)并且面對(duì)表觀遺傳性改變包括DNA甲基化， 組蛋白修飾和異常性microRNA表達(dá)。在CPG島內(nèi)， 腫瘤抑制因子以及DNA修復(fù)基因的鈍化或表觀遺傳呈靜默狀態(tài)可通過(guò)CPG位點(diǎn)的DNA超甲基化可誘導(dǎo)EMT通路， 通過(guò)抑制E-鈣粘著糖蛋白和增加間充質(zhì)標(biāo)記物的表達(dá)， 包括子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中的N-鈣粘著糖蛋白[3]。

2. 3 α-連環(huán)蛋白（alpha-catenin） 在卵巢癌細(xì)胞中α-連環(huán)蛋白的表達(dá)水平降低與E-鈣粘著糖蛋白一起被報(bào)道。這些粘附分子的表達(dá)受到抑制可能是α-連環(huán)蛋白基因突變的結(jié)果， 這樣可以組成N-氨基末端缺失的蛋白質(zhì)， 從而失去結(jié)合β-連環(huán)蛋白的能力， 并促成粘著連接部的功能障礙， 可通過(guò)促進(jìn)卵巢癌發(fā)展導(dǎo)致侵襲性和遷移能力的獲得[4]。上皮標(biāo)記物表達(dá)水平的降低， α-連環(huán)蛋白在宮頸癌細(xì)胞系中也同樣被報(bào)道。這可能通過(guò)NF-κB和Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路介導(dǎo)， 在人類宮頸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移中起到了重要的作用。在子宮內(nèi)膜癌中， α-連環(huán)蛋白表達(dá)水平通過(guò)雌激素下調(diào)， α-連環(huán)蛋白表達(dá)水平的調(diào)節(jié)可能在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的腫瘤轉(zhuǎn)化中發(fā)生， 并可能促進(jìn)分化良好的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞移離正確分化方向?qū)е逻@些細(xì)胞的擴(kuò)散[5]。

2. 4 β-連環(huán)蛋白 β-連環(huán)蛋白的表達(dá)增強(qiáng)被發(fā)現(xiàn)對(duì)癌癥細(xì)胞的侵襲和增殖起到一定的作用， 在卵巢癌中， 據(jù)報(bào)道Wnt/β-連環(huán)蛋白通路的改變是由于β-連環(huán)蛋白基因CTNNB1突變的結(jié)果， 可導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白復(fù)合物在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中的累積， 這樣可以導(dǎo)致下游靶點(diǎn)基因轉(zhuǎn)錄活性的增加， 從而促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。β-連環(huán)蛋白水平在人乳頭瘤病毒（HPV）誘導(dǎo)的宮頸癌中表達(dá)水平呈上調(diào)狀態(tài)。Wnt通路的激活可以抑制糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β， GSK-3β）并且誘導(dǎo)β-連環(huán)蛋白在細(xì)胞質(zhì)中的積累導(dǎo)致它的核定衛(wèi)化[6]。

2. 5 波形蛋白（Vimentin） 在卵巢癌細(xì)胞中， 波形蛋白被報(bào)道可以通過(guò)由PI3K/AKt和Erk1/2信號(hào)通路所介導(dǎo)的EGFR的激活進(jìn)行上調(diào)， 這在卵巢癌的細(xì)胞遷移和侵襲侵潤(rùn)過(guò)程和發(fā)展過(guò)程中起到了重要的作用。在宮頸癌中， 波形蛋白表達(dá)水平的上調(diào)與EGFR的過(guò)度表達(dá)相聯(lián)系， 作為宮頸癌細(xì)胞侵潤(rùn)的潛在的刺激因素曾經(jīng)被報(bào)道過(guò)。據(jù)報(bào)道， 在波形蛋白的啟動(dòng)子區(qū)域產(chǎn)生超甲基化可激活宮頸癌細(xì)胞的增殖和遷移。波形蛋白在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中也被報(bào)道呈過(guò)度表達(dá)狀態(tài)， 在子宮內(nèi)膜癌中癌癥相關(guān)性或纖維細(xì)胞可通過(guò)PI3K/AKt和MAPK/Erk通路誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖[7]。

2. 6 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP） 在卵巢癌中， MMP經(jīng)常進(jìn)行表達(dá)并且在卵巢癌的發(fā)展過(guò)程中做為關(guān)鍵的一步介導(dǎo)基底膜的降解。最近FGF16已做為一個(gè)新型的因子通過(guò)FGF受體介導(dǎo)性細(xì)胞內(nèi)MAPK通路的激活來(lái)促進(jìn)MMP-2和MMP-9的過(guò)度表達(dá)已經(jīng)被報(bào)道， 并且使卵巢癌細(xì)胞的增殖生物學(xué)行為和侵襲生物學(xué)行為變得相對(duì)容易。在宮頸癌中， MMP-2和MMP-9以及MT1-MMP表達(dá)水平的升高被報(bào)道需要基底膜降解。HPV16癌基因蛋白類（16E6、16E6*1和16E7）可誘導(dǎo)這些MMP表達(dá)水平增加并促進(jìn)宮頸癌侵襲性。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β3（transforming growth factor-β3， TGF-β3）誘導(dǎo)MMP-9表達(dá)水平提高并通過(guò)蛋白激酶C（protein kinase C，

PKC）的激活增加子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的侵襲性[8]。

2. 7 轉(zhuǎn)錄因子（TFs） 幾種轉(zhuǎn)錄因子， 例如Twist、Snail、Snail2（也被稱為Slug）、Zeb1和Zeb2被認(rèn)為是EMT主要的誘導(dǎo)因子， 并負(fù)責(zé)幾種已知的信號(hào)通路并調(diào)節(jié)EMT的進(jìn)程。

2. 7. 1 Twist Twist為堿性螺旋-環(huán)-螺旋（basic helix-loop-helix， bHLH）轉(zhuǎn)錄因子家族中的一項(xiàng)成員， 也是成熟蛋白中的一種。通常在卵巢癌中呈過(guò)度表達(dá)狀態(tài)。Yeasmin等報(bào)道通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶激酶4（mitogen-activated protein kinase kinase 4， MKK4）表達(dá)水平下調(diào)介導(dǎo)核因子激活的B細(xì)胞的κ-輕鏈增強(qiáng)（NF-κB）磷酸化增加， 可誘導(dǎo)Twist在CD44+和MyD88+卵巢癌干細(xì)胞中呈過(guò)度表達(dá)水平， 這被認(rèn)為是卵巢癌通過(guò)產(chǎn)生間充質(zhì)球體形式細(xì)胞（mesenchymal spheroid forming Cells， MSFCs）轉(zhuǎn)移的一個(gè)原因， 并伴隨著遷移能力的增強(qiáng)。Twist在宮頸癌的發(fā)展過(guò)程和轉(zhuǎn)移過(guò)程中表達(dá)水平過(guò)度增加， 除了過(guò)度表達(dá)之外， Twist1基因啟動(dòng)子的超甲基化被認(rèn)為具有促進(jìn)宮頸癌發(fā)生和發(fā)展的作用。在宮頸癌細(xì)胞中Twist的過(guò)度表達(dá)通過(guò)由β-連環(huán)蛋白和Act通路激活所介導(dǎo)的CD44表達(dá)水平上調(diào)能夠促進(jìn)癌癥干細(xì)胞（cancer stem cell， CSC）的生成。Twist在子宮內(nèi)膜癌中通過(guò)一個(gè)涉及到缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α）的新型信號(hào)通路， 呈過(guò)度表達(dá)狀態(tài)。最近Dong等報(bào)道在子宮內(nèi)膜癌中Twist通過(guò)上調(diào)Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子17（KLF17）的表達(dá)水平呈過(guò)度表達(dá)狀態(tài)， KLF17可以通過(guò)Twist促進(jìn)細(xì)胞侵襲和提高藥物耐受性[9]。

2. 7. 2 Snail Snail為果蠅胚胎蛋白質(zhì)， Snail作為鋅指蛋白， 含有轉(zhuǎn)錄因子， 在卵巢癌中可呈過(guò)度表達(dá)狀態(tài)， 在卵巢癌的腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起到了重要的作用。Cheng等報(bào)道表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor， EGF）可通過(guò)H202/P38 MAPK介導(dǎo)的通路上調(diào)Snail表達(dá)水平并且可誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞的侵襲。Aristaless樣同源盒1（Aristaless-like homeobox1， ALX1）也被報(bào)道可誘導(dǎo)Snail表達(dá)來(lái)促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的侵襲能力， 通過(guò)激活β-連環(huán)蛋白和通過(guò)MAPK信號(hào)通路激活Ets1轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化作用。Snail的過(guò)度表達(dá)可通過(guò)CD133+的表達(dá)水平增加誘導(dǎo)干性阻礙， 并且促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的侵襲能力和轉(zhuǎn)移能力。Snail的過(guò)度表達(dá)被報(bào)道與宮頸癌的發(fā)生與發(fā)展同樣具有聯(lián)系。慢性EGFR信號(hào)在ser9位點(diǎn)可導(dǎo)致GSK-3β的磷酸化作用， 這樣可導(dǎo)致宮頸癌Snail的表達(dá)水平提高且產(chǎn)生細(xì)胞核累積。宮頸癌細(xì)胞中Snail的過(guò)度表達(dá)可通過(guò)SOX2表達(dá)水平上調(diào)抑制癌癥干細(xì)胞的性質(zhì);SOX2為宮頸癌的潛在性核標(biāo)記物。Snail表達(dá)水平升高通過(guò)激活EGFR介導(dǎo)的信號(hào)通路也與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展具有相關(guān)性。然而在EMT與CSC表型之間， 在子宮內(nèi)膜癌方面還沒(méi)有報(bào)道發(fā)現(xiàn)具有相關(guān)性[10-13]。

3 討論

婦科腫瘤的治療在腫瘤學(xué)中是一個(gè)大的挑戰(zhàn)。近來(lái)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)蛋白標(biāo)記物在婦科腫瘤中已經(jīng)被鑒定為一個(gè)分子標(biāo)記物和潛在的靶點(diǎn)， 關(guān)于上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)蛋白標(biāo)記物在EMT過(guò)程中的活性和表達(dá)模式的連續(xù)性改變的知識(shí)或許能夠提供關(guān)于婦科腫瘤進(jìn)展機(jī)制的信息并且能夠幫助發(fā)展對(duì)于潛在治療靶點(diǎn)的新治療機(jī)會(huì)， 這在臨床上是非常重要的。對(duì)于EMT、遷移和侵襲能力之間調(diào)節(jié)機(jī)制做到更好的理解能夠擴(kuò)展癌癥干細(xì)胞的亞群和化學(xué)耐受性， 可能促進(jìn)癌癥治療的改善。以EMT主要調(diào)節(jié)器為靶點(diǎn)的不同抗癌藥物的潛在影響或通過(guò)RNAi技術(shù)可能改變EMT誘導(dǎo)因子的水平， 通過(guò)對(duì)放射/化學(xué)治療藥物敏化使它們逆轉(zhuǎn)癌癥干細(xì)胞表型， 以及增加對(duì)凋亡的反應(yīng)， 在婦科腫瘤的治療中可能提供一個(gè)新型的治療策略。

參考文獻(xiàn)

[1] Jeong HM， Kwon MJ， Shin YK. Overexpression of cancerassociated genes via epigenetic derepression mechanisms in gynecologic cancer. Front Oncol， 2014（4）：12.

[2] Piek JM， van Diest PJ， Verheijen RH. Ovarian carcinogenesis： an alternative hypothesis. Adv Exp Med Biol， 2008（622）：79-87.

[3] Goff BA. Ovarian cancer： screening and early detection. Obstet Gynecol Clin N Am， 2012， 39（2）：183-194.

[4] Chobanian N， Dietrich. Ovarian cancer. Surg Clin N Am， 2008， 88（2）：285-299.

[5] Tania M， Khan MA， Song Y. Association of lipid metabolism with ovarian cancer. Curr Oncol， 2010， 17（5）：6-11.

[6] Morgan Jr RJ， Alvarez RD， Armstrong DK， et al. Epithelial ovarian cancer. J Natl Compr Canc Netw， 2011， 9（1）：82-113.

[7] Pessoa JN， Freitas AC， Guimaraes RA， et al. Endometrial assessment：when is it necessary. J Clin Med Res， 2014， 6（1）：21-25.

[8] Colombo N， Preti E， Landoni F， et al. Endometrial cancer： ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow-up. Ann Oncol， 2013， 24（Suppl 6）：vi33-vi38.

[9] Lozano R， Naghavi M， Foreman K， et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet， 2012， 380（9859）：2095-2128.

[10] Bakkum-Gamez JN， Gonzalez-Bosquet J， Laack NN， et al. Current issues in the management of endometrial cancer. Mayo Clin Proc， 2008， 83（1）：97-112.

[11] Dittmer C， Katalinic A， Mundhenke C， et al. Epidemiology of vulvar and vaginal cancer in Germany. Arch Gynecol Obstet， 2011， 284（1）：169-174.

[12] Risinger JI， Berchuck A， Kohler MF， et al. Mutations of the E-cadherin gene in human gynecologic cancers. Nat Genet， 1994， 7（1）：98-102.

[13] Lau MT， So WK， Leung PC. Fibroblast growth factor 2 induces Ecadherin down-regulation via PI3K/Akt/mTOR and MAPK/ERK signaling in ovarian cancer cells. PLoS One， 2013， 8（3）：e59083.

[收稿日期：2019-10-30]