邢相宜，晏子俊，母育成，袁曉燕，彭芳，張良明，陳彥清*

（1.大理大學(xué)藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院，云南 大理；2.攀枝花市中心醫(yī)院藥學(xué)部，四川 攀枝花）

0 引言

自2019 年12 月武漢暴發(fā)新型冠狀病毒性肺炎（New coronavirus pneumonia，NCP），世 界 衛(wèi) 生 組織（WHO）在2020 年1 月12 日將這種致病病毒命名為2019-nCoV，國家衛(wèi)生健康委在2020 年2 月8 日統(tǒng)一稱謂為新型冠狀病毒肺炎，簡稱新冠肺炎。2019-nCoV 屬于β 屬的冠狀病毒，病毒顆粒呈圓形或橢圓形，有包膜，對紫外線和熱敏感，75% 乙醇、過氧乙酸、乙醚、含氯消毒劑和氯仿等脂溶性溶劑均可有效滅活病毒。《中華人民共和國傳染病防治法》將NCP 作為急性呼吸道傳染病納入為乙類傳染病并按甲類傳染病管理[1-4]。NCP 臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱和/ 或呼吸道癥狀；發(fā)病早期白細(xì)胞總數(shù)正?；蚪档?，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少；具有肺炎影像學(xué)特征。嚴(yán)重的患者可能快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征，且可能并發(fā)難以糾正的代謝性酸中毒、凝血功能障礙和體克等。高齡患者及合并慢性基礎(chǔ)疾病的患者預(yù)后不佳，大多數(shù)患者預(yù)后良好[5-6]。

目前尚未發(fā)現(xiàn)抗擊新型冠狀病毒的特效藥物和疫苗，疾病治療的相關(guān)研究正在進(jìn)行，本文參照國家衛(wèi)健委出臺的各版NCP 診療方案和相關(guān)文獻(xiàn)，對NCP 防控藥物進(jìn)行藥學(xué)分析，對老年患者、妊娠患者和兒童患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行概述，以期為臨床醫(yī)師和臨床藥師的診療工作提供參考，提高特殊人群用藥的安全合理有效性。

1 抗 NCP 藥物的分析

1.1 抗病毒治療藥物

1.1.1 干擾素

干擾素（IFN）是一種由人體白細(xì)胞產(chǎn)生的低分子蛋白，具有廣譜的抗病毒作用，分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型三大類。Ⅰ型干擾素以IFN-α 與IFN-β 為主由先天性免疫細(xì)胞分泌，是參與抗病毒免疫的重要效應(yīng)分子。IFN-α 的抗病毒作用主要是通過結(jié)合受病毒感染的細(xì)胞的干擾素受體，使受染細(xì)胞內(nèi)抗病毒蛋白基因被激活從而生成抗病毒蛋白mRNA，抑制病毒蛋白的翻譯和復(fù)制。此外，干擾素還可以提高巨噬細(xì)胞的吞噬活性，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對靶細(xì)胞的特異性，多重維護(hù)和促進(jìn)機(jī)體的免疫監(jiān)視、免疫防護(hù)和免疫自穩(wěn)功能[7]。國外學(xué)者Cinatl[8]等在2003 年的研究證明干擾素可抑制有效抑制冠狀病毒(Sars-cov) 復(fù)制，尤其是IFN-β 效果顯著且對病毒具有較好的選擇性，可單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合治療急性呼吸綜合征冠狀病毒（Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus，SARS-CoV）。2015 年有國外專家[9]的研究發(fā)現(xiàn)IFN-α 可以預(yù)防中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome-Coronavirus，MERS-CoV）感染，且在感染早期即可有效抑制病毒感染。2019-nCoV 與SARS-CoV和MERS-CoV 均屬于冠狀病毒β 屬，盡管基因型有明顯的差別[2-4]，但2019- nCoV 的基因序列與SARSCoV 有高達(dá) 70% 的相似程度，與 MERS-CoV 約 40%的序列同源性[10]。在目前缺乏特效藥物的情況下，我國衛(wèi)健委出版的第二到第七版NCP 防控方案中均將干擾素作為抗2019-nCoV 的藥物，陳岷[7]等的循證藥學(xué)研究結(jié)果提示：為確保療效，皮下注射IFN-α 應(yīng)盡可能在確診冠狀病毒感染后48h 內(nèi)使用；此外，部分研究證明皮下注射IFN-α 與利巴韋林聯(lián)合使用有效，但可能發(fā)生血紅蛋白下降、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)。

目前，國內(nèi)使用的主要是 IFN-α1b 與 IFN-α2b[11]，我國的新型冠狀病毒感染的肺炎防控方案[2-4]中推薦對于NCP 的治療推薦用法用量為每次500 萬U 或相當(dāng)劑量，每日兩次。

1.1.2 洛匹那韋/利托那韋

洛匹那韋/ 利托那韋（LPV/r）是一種由洛匹那韋和利托那韋組成的復(fù)方蛋白酶抑制劑組合。其中洛匹那韋可有效抑制HIV 的蛋白酶活性，阻止Gag-Pol 多聚蛋白的裂解，使病毒產(chǎn)生沒有感染性的不成熟病毒顆粒[12]。藥物中的另一個成分利托那韋能夠抑制肝藥酶CYP3A 酶活性，而洛匹那韋經(jīng)CYP3A 代謝，因此可以抑制洛匹那韋代謝分解，提高洛匹那韋在血液中維持有效血藥濃度的持續(xù)時間，從而提高LPV/r 的抗病毒作用[13]。2003 年SARS 流行期間，中國香港學(xué)者[14]發(fā)現(xiàn)LPV/r 能降低急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生率及病死率。目前LPV/r 應(yīng)用于COVID-19 的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，確切的臨床療效及安全性有待進(jìn)一步研究結(jié)果。

根據(jù)我國新型冠狀病毒感染的肺炎防控方案[2-4]，洛匹那韋/利托那韋膠囊的用法為200mg/50mg 每粒，每次2 粒，每日2 次，口服給藥。需要注意的是使用時應(yīng)整片吞咽，可與食物同服。洛匹那韋/利托那韋口服液的用法為80mg/20mg 每毫升，每次5mL，每日2 次，且必須與食物同服；可以采用管飼給藥，因其輔料中含有乙醇與丙二醇，故不建議重度肝功能不全患者使用。常見不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、上呼吸道感染、高甘油三酯血癥和肝功能損害等。

1.1.3 利巴韋林

利巴韋林是一種嘌呤核苷類似物，具有廣泛的抗病毒活性，主要用于治療呼吸道合胞病毒(RSV) 感染以及與干擾素-α 聯(lián)合應(yīng)用治療丙型肝炎。利巴韋林通過抑制肌苷酸-5-磷酸脫氫酶的合成，阻斷肌苷酸轉(zhuǎn)化為鳥苷酸，對RNA 和DNA 病毒的復(fù)制起抑制作用，從而發(fā)揮抗病毒作用[15]。有研究表明[16-17]在2003年SARS 非典型性肺炎的流行期間，利巴韋林被用于治療SARS-CoV 感染，可明確降低病死率和氣管插管比例。利巴韋林與其他藥物（如干擾素、糖皮質(zhì)激素等）聯(lián)合使用較為廣泛的應(yīng)用于抗SARS 和MERS 感染的治療中，有研究結(jié)果顯示有些患者使用利巴韋林后病情得以控制，治愈率和臨床治療預(yù)后也較未使用利巴韋林患者更佳。但巴韋林的不良反應(yīng)發(fā)生率也較高，主要為貧血和心律失常[18-19]。

參照我國新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）[4]，建議利巴韋林與干擾素或洛匹那韋/ 利托那韋聯(lián)合應(yīng)用，成人500mg/ 次，每日2 至3 次，靜脈輸注，療程不超過10 天。利巴韋林有肝損害的不良反應(yīng)中，嚴(yán)重貧血、肝功能異常者和老年患者應(yīng)慎用；利巴韋林有生殖毒性，可透過胎盤屏障且可進(jìn)入乳汁，因此禁用于妊娠婦女和哺乳期婦女。在SARS 和MERS 期間，臨床用藥經(jīng)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)大劑量使用利巴韋林時可能出現(xiàn)與劑量相關(guān)的貧血，存在基礎(chǔ)心臟疾病患者可能出現(xiàn)因貧血導(dǎo)致的心功能惡化，臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎[20-21]。

1.1.4 磷酸氯喹

磷酸氯喹（chloroquine phosphate）即為氯喹的磷酸鹽，是由抗瘧藥奎寧的結(jié)構(gòu)優(yōu)化改造而來的經(jīng)典抗瘧藥物，臨床上已經(jīng)使用了70 多年。目前隨著針對其抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用的研究發(fā)現(xiàn)，磷酸氯喹對某些自身免疫性疾病，如類風(fēng)溫性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、腎病綜合征等亦有一定的作用[22]。2019-nCoV 感染流行后，武漢病毒研究所對其體外實(shí)驗(yàn)研究成果表明氯喹除了可以提高溶酶體內(nèi)的pH，阻止了病毒與細(xì)胞融合，干擾SARS-CoV 細(xì)胞受體的糖基化，從而發(fā)揮抗病毒作用以外，在2019-nCoV 入侵細(xì)胞后氯喹可繼續(xù)發(fā)揮抗病毒作用。氯喹還具有免疫調(diào)節(jié)活性，可加強(qiáng)抗病毒作用[23]。羅敏[24]等的安全信號挖掘研究研提示磷酸氯喹的臨床應(yīng)用中以其為首要懷疑藥品導(dǎo)致的死亡事件占比高達(dá) 20.45%，且95.8%報(bào)告為嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告，因此建議在NCP 期間應(yīng)急使用磷酸氯喹時對存在心臟病、精神疾病、神經(jīng)疾病等基礎(chǔ)疾病的患者加強(qiáng)監(jiān)測，保障用藥安全。

根據(jù)我國新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）[4]，推薦磷酸氯喹的使用方案為18 歲到65 歲成人，體重大于50kg 者，第一二天每次500mg，每日2 次，第三至七天每次500mg，每日1 次。

1.1.5 阿比多爾

阿比多爾（ARB）是一種具有免疫增強(qiáng)作用的非核苷類廣譜抗病毒藥物，用于治療甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)[25]ARB 對多種病毒具有抑制作用，包括甲、乙及丙型流感病毒，鼻病毒，腺病毒，呼吸道合胞病毒，柯薩奇病毒和乙、丙型病毒性肝炎病毒等。我國李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)在2020 年2 月經(jīng)過初步體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，與原處理藥物的對照組相比，ARB 在較低濃度時對冠狀病毒的抑制作用可達(dá)到對照組的60 倍。根據(jù)我國新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）[4]，推薦阿比多爾用法用量為成人200mg，每日3次，療程不超過10 天）。

1.1.6 瑞德西韋

瑞德西韋是在研抗病毒藥物，屬于核苷類似物，通過介導(dǎo)冠狀病毒的病毒聚合酶和校對外切核酸酶發(fā)揮作用[26]。體外研究及動物模型發(fā)現(xiàn)瑞德西韋對多種冠狀病毒有效[27]。在NCP 治療上，最新體外研究顯示瑞德西韋在體外可有效抑制2019-nCoV 病毒復(fù)制[23]。美國第1 例NCP 感染肺炎患者在使用瑞德西韋后病情明顯好轉(zhuǎn)[28]。近期瑞德西韋用于NCP 治療的臨床Ⅲ期試驗(yàn)已在國內(nèi)開展。

1.2 糖皮質(zhì)激素

近年來，對于糖皮質(zhì)激素在急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、重癥病毒性肺炎中的應(yīng)用有很多臨床研究，但其對病死率和改善患者預(yù)后的作用至今仍無定論。研究人員在2003 年SARS 后對接受激素治療患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究[29]發(fā)現(xiàn)，在年齡更小、合并基礎(chǔ)疾病少的糖皮質(zhì)激素組中不良預(yù)后更多，且增加患者了入住ICU 的風(fēng)險和病死率。在同為冠狀病毒感染的MERS 治療研究[30]中發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素會延遲病毒核酸的清除未降低病死率。目前對于新冠肺炎的患者，世界衛(wèi)生組織對NCP 的防治方案[31]和我國發(fā)布的NCP 診療方案[2-4]中均提到，可根據(jù)患者呼吸困難程度和胸部影像學(xué)進(jìn)展，酌情短期內(nèi)（3-5 天）使用糖皮質(zhì)激素，不應(yīng)常規(guī)使糖皮質(zhì)激素，建議每天使用的劑量不超過相當(dāng)于甲潑尼龍1-2 mg/kg。甲潑尼龍主要經(jīng)CYP3A4 酶代謝，易與許多其他經(jīng)CYP3A4 酶代謝的藥物發(fā)生相互作用，CYP3A4 酶誘導(dǎo)劑（苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平等）可降低甲潑尼龍血藥濃度，CYP3A4 酶抑制劑（大環(huán)內(nèi)酯類和三唑類抗真菌藥物、部分鈣離子通道阻斷劑、異煙肼以及葡萄柚汁等）可增加甲潑尼龍血藥濃度，甲潑尼龍還可能與抗凝藥、抗驚厥藥物、神經(jīng)肌肉阻滯劑、抗膽堿酯酶藥等存在相互作用。因此使用過程中應(yīng)注意聯(lián)合用藥的安全合理性，密切監(jiān)測血藥濃度、血糖、電解質(zhì)，對不良反應(yīng)及時處理[32]。

1.3 抗菌藥物

2019-nCoV 易導(dǎo)致宿主嚴(yán)重免疫受損或失衡，合并感染風(fēng)險大大增加，因此NCP 的抗菌治療應(yīng)建立在充分的評估和鑒別基礎(chǔ)上，避免抗菌藥物的濫用。在非典型肺炎（SARS）診療方案[33]中指出，抗菌藥物的應(yīng)用目的主要是兩個：第一是對疑似患者進(jìn)行試驗(yàn)治療，排除部分病原干擾，幫助鑒別診斷；第二是用于治療和控制繼發(fā)細(xì)菌、真菌感染。未使用糖皮質(zhì)激素治療且無合并細(xì)菌感染證據(jù)的輕癥SARS 患者，原則上不需要使用抗菌藥物。對于重癥患者特別是在大劑量激素治療后合并感染可能性大，可適當(dāng)應(yīng)用預(yù)防性抗菌藥物。在MERS 的診療方案及防控指南[34]中也提到，應(yīng)加強(qiáng)細(xì)菌學(xué)監(jiān)測，盡量避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物，但出現(xiàn)繼發(fā)細(xì)菌感染時應(yīng)及時使用抗菌藥物。目前對于新冠肺炎患者，我國出臺的各版新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案中均強(qiáng)調(diào)：避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物，尤其是聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物。因此實(shí)驗(yàn)室證據(jù)和理性分析，嚴(yán)格合理應(yīng)用抗菌藥物，保證充分治療的同時避免過度治療。

2 抗NCP 藥物在特殊人群中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 老年人用藥

老年人免疫功能低下，常合并多種慢性疾病，且老年人信息相對封閉，對新型冠狀病毒肺炎了解的渠道較少，防范主動性不足，因此老年人是本次疫情的高發(fā)人群，也是本次疫情危重癥及死亡病例的高發(fā)人群。干擾素-α 的臨床經(jīng)驗(yàn)顯示尚未發(fā)現(xiàn)老年患者和年輕患者在反應(yīng)方面的差異[35]，2019-nCoV 感染中推薦α-干擾素霧化給藥，減少全身吸收與蓄積，相對不良反應(yīng)較輕，但仍建議使用時嚴(yán)密監(jiān)測心、腎等器官損傷的發(fā)生[4]。洛匹那韋/利托那韋[36]的臨床試驗(yàn)中缺乏足夠數(shù)量的≥65 歲受試者，由于老年患者常伴有器官功能下降以及其他基礎(chǔ)疾病，應(yīng)慎用上述藥物，如需使用需嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)與藥物相互作用。利巴韋林[37]在老年患者中更易發(fā)生貧血，且老年患者腎功能下降更易導(dǎo)致藥物蓄積，因此說明書不推薦老年患者使用利巴韋林，在NCP 治療中應(yīng)該慎用。阿比多爾國內(nèi)說明書指出65 歲以上老年人用藥的安全性尚不明確，但在俄羅斯有實(shí)驗(yàn)研究[38]表明65 歲以上老年人群使用阿比多爾，且較未使用阿比多爾組可降低院內(nèi)肺炎的發(fā)生率，因此老年患者可慎重使用阿比多爾抗2019-nCoV 感染的肺炎。此外，湖北省中醫(yī)藥學(xué)會老年醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會出臺的老年人新型冠狀病毒肺炎防治專家共識[39]中參照各類手冊，結(jié)合老年人生理病理特點(diǎn)和此次NCP 的病程進(jìn)展，推薦預(yù)防中成藥：刺五加黃芪片、玉屏風(fēng)散（丸）、貞芪扶正丸、參芪片。

2.2 妊娠婦女

妊娠期婦女處于免疫抑制狀態(tài)，是2019-nCoV 易感人群，感染2019-nCoV 對孕婦和胎兒均有不同程度影響。在妊娠早期病毒感染可誘發(fā)宮內(nèi)窘迫，使得胎兒缺氧甚至畸形；中晚期感染易引發(fā)急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能衰竭等危重癥，嚴(yán)重危及孕婦和胎兒的生命[40]。劉曉[41]等在對妊娠合并NCP 感染的管理方案構(gòu)建中建議：①對輕癥孕婦，使用美國食品和藥品管理局（FDA）妊娠安全等級C 類抗病毒藥物洛匹那韋(200mg)/ 利托那韋膠囊（規(guī)格為50mg），每日2 粒；使用FDA 妊娠安全等級B 類抗生素阿奇霉素，每次2g，每日2 次，治療2-3 日后臨床癥狀減輕或恢復(fù)正常則評價為治療有效，可繼續(xù)治療。②對重癥孕婦，短期內(nèi)（3～5d）使用糖皮質(zhì)激素類藥物注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1～2mg/（kg·d），病情緩解或胸片陰影有吸收逐漸減量，必要時進(jìn)行血藥濃度檢測。③對出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、合并多器官功能衰竭的危重癥孕婦，立即終止妊娠并轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行治療。α-干擾素的動物實(shí)驗(yàn)[42]中顯示其有生殖毒性，在人體中的危險性未知，最近有研究發(fā)現(xiàn)干擾素會阻止合胞滋養(yǎng)層的形成從而導(dǎo)致胎盤異常，因此妊娠期婦女應(yīng)慎用干擾素。利巴韋林具有較強(qiáng)的致畸性，禁用于妊娠婦女。阿比多爾在孕婦群體中同樣缺乏相關(guān)研究，不推薦孕婦使用該藥物[43]。

2.3 兒童用藥

國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《關(guān)于做好兒童和孕產(chǎn)婦新型冠狀病毒感染的肺炎疫情防控工作的通知》[44]中指出兒童和孕產(chǎn)婦是感染2019-nCoV 肺炎的易感人群。洛匹那韋/ 利托那韋可用于兒童患者，應(yīng)盡量使用口服溶液且應(yīng)使用量杯或口服注射器，兒童患者的用法用量可參考圖1[43,45]。阿比多爾國內(nèi)說明書尚無兒童劑量推薦，我國研究人員對阿比多爾的兒童用量研究[46]的建議見圖1。利巴韋林可用于兒童病毒感染，但缺乏6 歲以下的治療方案，根據(jù)其說明書具體用法用量見圖1[43]。我國衛(wèi)健委頒布的NCP 防治方案中不包含兒童用INF-α 霧化時的劑量，參考《重組人干擾素-α1b 在兒科的臨床應(yīng)用專家共識》[47]及《α 干擾素在兒科臨床合理應(yīng)用專家共識》[48]中的建議，兒童應(yīng)用INF-α 的用法用量見圖1。此外，應(yīng)加強(qiáng)對患兒及家屬的兒童用藥教育。洛匹那韋/ 利托那韋片劑需整片吞服，不可破壞片劑結(jié)構(gòu)，口服溶液需與食物同服以提高生物利用度；INF-α 霧化吸入應(yīng)保證熟睡的患兒保持半坐臥位，年長患兒取坐位，霧化過程中出現(xiàn)咳嗽頻繁/ 呼吸急促及面色改變等情況時應(yīng)暫停霧化，霧化完畢應(yīng)及時用溫水洗臉或用濕毛巾擦臉，清除面部殘留的藥物；利巴韋林分散片可用水分散后服用或直接服用，顆粒劑用溫開水完全溶解后服用[49]。

圖1 NCP 防控藥物在兒童患者中的用法用量

特殊人群的藥物治療過程中，其生理特性及合并用藥等情況會改變藥物的藥動學(xué)從而影響療效，因此臨床治療時必須結(jié)合患者的特殊生理特點(diǎn)進(jìn)行個體化的抗感染治療。新冠肺炎抗病毒治療藥物在特殊人群中的應(yīng)用情況一覽表如表2。

表2 NCP 抗病毒治療藥物在特殊人群應(yīng)用情況一覽表

C 級：在動物研究中證實(shí)對胎兒有不良反應(yīng)，但在孕婦中缺乏可利用的資料，藥物僅在權(quán)衡對胎兒利大于弊時給予；X 級：動物或人的研究中證實(shí)可使胎兒異常，或基于人類的經(jīng)驗(yàn)知其對胎兒有危險，對孕婦的應(yīng)用弊大于利。

3 結(jié)論

根據(jù)既往的研究成果及文獻(xiàn)報(bào)道，干擾素、阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯哇及利巴韋林等藥物目前已應(yīng)用于新型冠狀病毒感染臨床治療，但是上述藥物治療新型冠狀病毒感染性肺炎缺乏大規(guī)模臨床研究。臨床醫(yī)師和臨床藥師在藥物治療前應(yīng)仔細(xì)評估患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)，在藥物治療過程中注意特殊人群用藥，關(guān)注藥物不良反應(yīng)并及時糾正，制定合理的給藥方案，積累治療經(jīng)驗(yàn)，為患者安全、合理、有效地進(jìn)行抗病毒藥物治療提供保障。