陳 娟，張 蓉，王金樂，牟曉峰

(青島市中心醫(yī)院 檢驗(yàn)科，山東 青島266042)

糖類抗原 125(Carbohydrate antigen 125，CA125)是卵巢癌最常用的腫瘤標(biāo)志物[1]，在80%的上皮性卵巢癌中血清 CA125 表現(xiàn)異常，但是早期卵巢癌患者只有 50%左右出現(xiàn) CA125 的異常[2]。HE4是近幾年發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物，在卵巢癌患者的血清中顯著升高，該糖蛋白可以在1/3以上的 CA125﹤35U/mL 的卵巢癌患者中表達(dá)異常[3]，可用于卵巢上皮癌和良性卵巢腫瘤的鑒別診斷，以及治療監(jiān)測和療效評估。CA125和HE4是婦科常用的腫瘤標(biāo)志物[4]，但是有報(bào)道稱，單純性腎功能不全的患者血清HE4水平也會升高[5,6]。在臨床上，卵巢癌患者合并腎功能受損的情況并不少見，化療過程中對腎功能造成不同程度的損害也較為常見，那么，卵巢癌患者的腎功能狀態(tài)是否會對血清CA125、HE4水平產(chǎn)生影響呢？本研究通過分析各組患者的血清CA125、HE4水平與腎功能狀態(tài)的關(guān)系，探討利用血清CA125、HE4鑒別診斷婦科良惡性腫瘤和監(jiān)測療效時(shí)，如何減少腎功能不全對CA125、HE4水平的影響，更好地做出臨床判斷。

1 材料與方法

1.1 研究對象收集2016年1月至2018年10月青島市中心醫(yī)院住院患者血清標(biāo)本150例，其中婦科良性疾病50例(良性組)，年齡34-80歲；婦科良性疾病合并腎功能不全20例(良性+腎功能不全組)，年齡45-83歲；上皮性卵巢癌50例(卵巢癌組)，年齡38-83歲；卵巢癌合并腎功能不全30例(卵巢癌+腎功能不全組)，年齡42-81歲。卵巢癌診斷均經(jīng)臨床和術(shù)后病理證實(shí)，排除肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等疾病[7]。腎功能不全納入標(biāo)準(zhǔn)為血清尿素、肌酐有一項(xiàng)或兩項(xiàng)同時(shí)異常升高[8]。女性健康體檢者50例(對照組)。各組年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者于入選前簽署知情同意書， 知情同意書的獲取的過程符合相關(guān)要求。

1.2 方法

1.2.1標(biāo)本采集 抽取清晨空腹靜脈血5 ml，血液凝固后1 080 g/min離心10 min，上層血清待用。

1.2.2檢測方法 嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作，血清CA125、HE4、尿素、肌酐、尿酸、胱抑素C的參考區(qū)間分別為0-35 U/ml、0-140 pmol/L、2.6-7.5 mmol/L、41-81 μmol/L、155-357 μmol/L、0.00-1.15 mg/L。

1.2.3儀器與試劑 CA125、HE4采用羅氏COBAS e601 全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀及配套試劑。尿素、肌酐、尿酸、胱抑素C采用日立7600全自動生化分析儀檢測，試劑為北京利德曼生化股份有限公司試劑。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用GraphPad Prism 8.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和作圖。非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)及四分位數(shù)[M(P25,P75)]表示，兩兩比較采用 Mann-Whitney U檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman法，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血清CA125水平比較

良性組、良性+腎功能不全組的血清CA125水平明顯高于對照組(P<0.01)，且兩組之間CA125水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.843)；卵巢癌組、卵巢癌+腎功能不全組血清CA125水平明顯高于對照組、良性組、良性+腎功能不全組(P<0.01)，且兩組之間CA125水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.772)，見表1。

表1 各組血清CA125、HE4水平比較[M(P25,P75)]

注：a與對照組比較，P<0.01；b與良性組比較，P<0.01；c與良性+腎功能不全組比較，P<0.01；d與卵巢癌組比較，P<0.01。

2.2 各組血清HE4水平比較

良性組與對照組血清HE4水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.200)；良性+腎功能不全組血清HE4水平明顯高于良性組和對照組(P<0.01)，而與卵巢癌組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.231)；卵巢癌+腎功能不全組血清HE4水平顯著高于其他組(P<0.01)，見表1。

2.3 血清CA125、HE4水平與腎功能指標(biāo)的相關(guān)性

經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，良性+腎功能不全組患者血清CA125水平與肌酐、尿素、尿酸、胱抑素C水平均無明顯相關(guān)性(P>0.05)，而血清HE4水平與肌酐、尿素、胱抑素C水平均呈正相關(guān)(P<0.05)，與尿酸水平無明顯相關(guān)性(P>0.05)。提示腎功能不全對CA125水平無明顯影響，但對血清HE4水平影響較大，見表2。

2.4 卵巢癌患者治療前后血清CA125、HE4水平及腎功能指標(biāo)分析

50例卵巢癌患者經(jīng)過治療后，有29例血清肌酐、尿素、尿酸水平與治療前比較無顯著性差異(P>0.05，見表3)，且血清CA125、HE4水平較治療前顯著降低(P<0.01，見圖A、B)。有21例血清肌酐、尿素、尿酸水平與治療前比較顯著升高(P<0.01，見表3)，且CA125水平較治療前顯著降低(P<0.01，見圖C)，而HE4水平較治療前顯著升高(P<0.01，見圖D)。

表2 伴腎功能不全的良性組血清CA125 、HE4水平與腎功能指標(biāo)的相關(guān)性

表3 卵巢癌患者治療前后血清CA125、HE4水平及腎功能指標(biāo)[M(P25，P75)]

注：與治療前比較，aP<0.01，bP>0.05。

圖1 卵巢癌患者治療前后血清CA125、HE4水平變化

3 討論

目前診斷卵巢癌的手段主要有影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查以及相關(guān)血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物，但影像學(xué)檢查只能檢測到成型的腫瘤組織，病理學(xué)檢查又有一定的局限性，因此血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物作為臨床常用的診斷卵巢癌指標(biāo)顯得尤為重要。

CA125是診斷卵巢癌的臨床常用指標(biāo)，但其特異性并不理想，在部分其他惡性腫瘤中血清 CA125水平也會升高，少數(shù)良性卵巢腫瘤甚至健康女性也可出現(xiàn)血清CA125水平升高。有研究報(bào)道，約50%早期卵巢癌患者無CA125水平升高[9]。因此，單一采用CA125進(jìn)行早期診斷準(zhǔn)確度低。2008年，HE4被 FDA 批準(zhǔn)用于監(jiān)測上皮性卵巢癌，可在一定程度上彌補(bǔ)CA125的不足。

目前有報(bào)道將血清HE4作為診斷卵巢癌的參考指標(biāo)，HE4在正常的卵巢上皮細(xì)胞中不表達(dá)，在卵巢癌細(xì)胞中高表達(dá)[10]。HE4與CA125聯(lián)合檢測不但可以提高卵巢癌的診斷率，也是監(jiān)測術(shù)后療效和預(yù)測復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)[11-13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，血清HE4水平升高與腎功能狀態(tài)密切相關(guān)[6]。腎臟病患者血清HE4水平高于健康人群，HE4濃度在腎臟病的早期即可異常升高，且隨著疾病的進(jìn)展呈上升趨勢。目前，關(guān)于CA125、HE4在卵巢癌的診斷、治療監(jiān)測及預(yù)后研究中，未考慮患者的腎功能狀態(tài)對血清CA125、HE4水平的影響。實(shí)際上，卵巢癌患者合并腎功能受損的情況并不少見，化療過程中對腎功能造成不同程度的損害也較為常見，因此分析卵巢癌患者的腎功能狀態(tài)對血清CA125、HE4水平的影響是非常必要的。

本文通過觀察各組患者的血清CA125水平，發(fā)現(xiàn)雖然卵巢癌組血清CA125水平明顯高于對照組和良性組(P<0.01)，但良性組的CA125水平較對照組升高也有顯著性差異(P<0.01)。可見 CA125 單獨(dú)作為卵巢癌的判斷標(biāo)準(zhǔn)不夠全面，需結(jié)合臨床以及其他輔助檢查綜合分析，同時(shí)也提示早期癥狀不典型的婦科疾病，尤其是婦科良性腫瘤可通過CA125進(jìn)行篩查。通過觀察各組患者的血清HE4水平，發(fā)現(xiàn)良性組與對照組血清HE4水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.200)，卵巢癌組血清HE4水平明顯高于良性組和對照組(P<0.01)。說明在鑒別診斷婦科良性疾病與卵巢癌時(shí)，血清HE4的價(jià)值優(yōu)于血清CA125。此外，良性+腎功能不全組的血清HE4水平較良性組和對照組明顯升高(P<0.01)，與卵巢癌組比較無顯著性差異(P=0.231)，且卵巢癌+腎功能不全組血清HE4水平顯著高于卵巢癌組(P<0.01)。而卵巢癌組與卵巢癌+腎功能不全組的血清CA125水平比較無顯著性差異(P=0.772)，說明腎功能狀態(tài)對HE4的影響較為明顯，對CA125的影響不明顯。

本研究發(fā)現(xiàn)，良性+腎功能不全組患者血清CA125水平與肌酐、尿素、尿酸、胱抑素C水平均無明顯相關(guān)性(P>0.05)，而血清HE4水平與肌酐、尿素、胱抑素C水平均呈正相關(guān)(P<0.05)。這同樣也提示腎功能不全對CA125水平無明顯影響，但對血清HE4水平影響較大，且呈正相關(guān)。本研究對50例卵巢癌患者治療前后腫瘤標(biāo)志物和腎功能指標(biāo)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)有28例患者經(jīng)過治療，血清CA125、HE4水平有明顯下降(P<0.01)；1例患者病情未能得到控制，血清CA125、HE4均呈上升趨勢。這些患者在治療過程中沒有出現(xiàn)腎功能受損的情況，肌酐、尿素、尿酸水平與治療前比較無顯著性差異(P>0.05)。另有20例患者經(jīng)過治療，血清CA125水平有明顯下降(P<0.01)，但血清HE4水平卻無明顯下降趨勢，有些患者甚至還高于治療前。這些患者治療過程中出現(xiàn)了不同程度的腎功能不全，肌酐、尿素、尿酸水平與治療前比較顯著升高(P<0.01);有1例患者雖然也出現(xiàn)了腎功能不全，但其血清HE4水平從治療前的>1500 pmol/L降至474.2 pmol/L，該患者血清CA125水平從治療前的650.5 U/ml 降至54.59 U/ml，這可能是由于患者病情得到控制，治療后的高HE4水平主要是由腎功能受損引起的。因此，在使用血清HE4對卵巢癌進(jìn)行輔助診斷和監(jiān)測療效時(shí)，需要結(jié)合血清CA125和腎功指標(biāo)結(jié)果來判斷HE4水平是否真實(shí)反映患者的病情，排除腎功能不全導(dǎo)致的HE4水平增高。這種合并腎功能不全導(dǎo)致的血清HE4水平偏高，可能與下降的腎小球?yàn)V過率有關(guān)。

目前，臨床上常常聯(lián)合檢測 HE4 和CA125，用于卵巢癌的早期篩查診斷和療效評估，HE4作為一個(gè)新的腫瘤標(biāo)志物，具有較高的敏感性和良好的特異性，在鑒別卵巢良惡性腫瘤方面比CA125更有價(jià)值。但婦科良性疾病伴腎功能不全的患者血清HE4水平也可明顯升高，因此，應(yīng)注意高HE4伴腎功能不全患者的腫瘤性質(zhì)分析，以免誤診。對于卵巢癌伴腎功能不全的患者，必須結(jié)合血清CA125和腎功指標(biāo)結(jié)果綜合考慮，排除腎功能受損對血清HE4水平的影響，避免對患者病情估計(jì)過重，抬高HE4的臨床診斷靈敏度。