郭曉 王肖龍 湯仁智 孫元隆 李益萍 肖正達(dá) 阮小芬

[摘要] 射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）的患病率正在逐年上升，HFpEF的特點(diǎn)是左室舒張壓升高，病理生理改變是心肌肥大以及進(jìn)行性心肌纖維化和心肌細(xì)胞硬度增加。心肌纖維化與HFpEF密切相關(guān)。目前HFpEF診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然存在爭(zhēng)議，既往主要依賴于超聲心動(dòng)圖對(duì)左心室舒張功能和充盈壓力進(jìn)行評(píng)價(jià)，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)腦利鈉肽和可溶性基質(zhì)裂解素2（sST2）診斷HFpEF敏感度和特異性尚可。本綜述從心肌纖維化及其檢測(cè)方法著手，論述sST2在HFpEF患者中的變化及意義、sST2與BNP聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于HFpEF診斷價(jià)值、預(yù)后判斷及對(duì)于臨床的指導(dǎo)作用。

[關(guān)鍵詞] 心力衰竭;射血分?jǐn)?shù)保留;可溶性基質(zhì)裂解素2;腦利鈉肽

[中圖分類號(hào)] R541.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）05（c）-0029-05

Clinical significance of soluble tumorigenic source 2 and brain natriuretic peptide in the diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction

GUO Xiao1? ?WANG Xiaolong2? ?TANG Renzhi1? ?SUN Yuanlong2? ?LI Yiping1? ?XIAO Zhengda1? ?RUAN Xiaofen2

1.Department of Geriatric Medicine， Shanghai Yingkang Nursing Hospital， Shanghai? ?201712， China; 2.Department of Cardiovascular， Shuguang Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai? ?201203， China

[Abstract] The prevalence of heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF） is increasing. HFpEF is characterized by increased left ventricular diastolic blood pressure， and pathophysiological changes are myocardial hypertrophy， progressive myocardial fibrosis， and increased myocardial cell hardness. Myocardial fibrosis is closely related to HFpEF. At present， HFpEF diagnostic criteria are still controversial and used to mainly rely on echocardiographic to evaluate left ventricular diastolic sfunction and filling pressure. In recent years， studies have found that the sensitivity and specificity of brain natriuretic peptide and soluble tumorigenic source2 （sST2） are satisfactory in the diagnosis of HFpEF. This review starts with myocardial fibrosis and its detection methods and discusses the changes and significance of sST2 in HFpEF patients， the diagnostic value， prognostic judgment and clinical guidance of sST2 combined with BNP for HFpEF.

[Key words] Heart failure; Preserved ejection fraction; Soluble tumorigenic source 2; Brain natriuretic peptide

心力衰竭（heart failure，HF）是一種臨床綜合征，是一種發(fā)病率高、預(yù)后差的疾病;近年來(lái)發(fā)病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，病死率與惡性腫瘤相仿;可因心衰加重反復(fù)住院，生活質(zhì)量差，治療方案復(fù)雜[1]。根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低與否分為射血分?jǐn)?shù)降低型HF（HFrEF）和射血分?jǐn)?shù)保留型HF（HFpEF）[2]。結(jié)合HF患者的癥狀和體征如容量超負(fù)荷、呼吸困難、運(yùn)動(dòng)不耐受，且LVEF>50%，可以診斷為HFpEF。隨著科學(xué)的發(fā)展，更具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)也在不斷出現(xiàn)，包括HF的體征和癥狀，舒張功能障礙的客觀證據(jù)如左心室松弛受損或舒張期僵硬度增加、左心室充盈受損、結(jié)構(gòu)性心臟病、腦利鈉肽（BNP）或氨基末端前腦鈉肽（NT-proBNP）升高[3-5]。HFpEF病因有限制性心肌病、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的二尖瓣關(guān)閉不全、缺血性心臟病、心包疾病和肺動(dòng)脈高壓等[6]。約有一半出現(xiàn)HF癥狀和體征的患者為HFpEF，而在過(guò)去的10年中，隨著對(duì)HFpEF認(rèn)識(shí)及診斷手段的進(jìn)步，HFpEF患者在HF患者中所占比例有所上升[7-8]。

1 HFpEF的病理生理學(xué)

1.1 HFpEF的特點(diǎn)

與HFrEF比較，HFpEF患者通常年齡較大，更常見(jiàn)于女性，高血壓、超重/肥胖、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心房顫動(dòng)、貧血等非心臟和心臟合并癥的患者[9-10]。最近，Paulus等[11]提出慢性心力衰竭（CHF）發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中基礎(chǔ)疾病誘發(fā)的全身炎癥前狀態(tài)導(dǎo)致的微血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥是HF的起源。在HFpEF中，基礎(chǔ)疾病條件下的炎性反應(yīng)可能在一定比例上發(fā)揮更大的作用;另一方面，心肌纖維化使血液動(dòng)力學(xué)負(fù)荷增加和細(xì)胞外基質(zhì)纖維膠原，最終導(dǎo)致的左室舒張壓（LVDP）升高，可能是HFpEF發(fā)展的重要機(jī)制[12]。

1.2 HFpEF的病理生理改變

HFpEF心肌重塑和功能障礙包括心肌肥大以及進(jìn)行性心肌纖維化和心肌細(xì)胞硬度增加[13-14]。細(xì)胞外基質(zhì)積聚和纖維化，導(dǎo)致左心室充盈受損，心肌纖維化是膠原蛋白合成過(guò)度和膠原降解的不平衡結(jié)果。心室重構(gòu)表現(xiàn)為心肌膠原沉積、成纖維細(xì)胞的增生、心肌細(xì)胞肥大、凋亡及壞死等改變，與HF的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后有密切聯(lián)系。HF患者普遍存在心室重構(gòu)，但HFpEF和HFrEF特點(diǎn)各不同，HFpEF患者心室重構(gòu)主要以向心性心肌肥厚為主，具體表現(xiàn)為僵硬度增加、順應(yīng)性降低、心肌舒張功能降低等。HFrEF患者主要以離心性心肌肥厚最為多見(jiàn)，具體表現(xiàn)為L(zhǎng)VEF降低、心肌收縮功能障礙。HFpEF與HFrEF在分子生物學(xué)機(jī)制、血流動(dòng)力學(xué)改變、心臟結(jié)構(gòu)改變、臨床藥物選用等諸多方面均不同。

1.3 心肌纖維化與HFpEF

心肌纖維化與HF的病程進(jìn)展密切相關(guān)，Schelbert等[15]研究顯示，在1174例心血管疾病患者中，250例患者存在BNP增高并伴有HFpEF“風(fēng)險(xiǎn)”，160例臨床診斷為HFpEF，其余745例BNP水平正常。與沒(méi)有HFpEF的患者比較，HFpEF或HFpEF風(fēng)險(xiǎn)的患者表現(xiàn)出類似的、更高的心肌纖維化程度且預(yù)后更差。因此，心肌纖維化與疾病嚴(yán)重程度（即BNP）相關(guān)，且心肌纖維化可能先于臨床HFpEF診斷。LVDP和纖維化的測(cè)量通常需要侵入性手術(shù)或復(fù)雜的影像學(xué)檢查;而血漿中測(cè)量的生物標(biāo)志物已被證明可準(zhǔn)確反映血液動(dòng)力學(xué)負(fù)荷和心肌纖維化的變化，并可能對(duì)HFpEF患者的治療有重要價(jià)值[16]。例如，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMPS）、膠原蛋白處理前肽膠原和膠原端肽等生物標(biāo)志物反映了膠原蛋白穩(wěn)態(tài)的變化，以及從高血壓等基礎(chǔ)疾病向臨床癥狀性HFpEF的轉(zhuǎn)變[17];而新近出現(xiàn)的半乳糖凝集素-3和可溶性基質(zhì)裂解素2（sST2）能夠反映纖維化的程度和HFpEF的嚴(yán)重程度[18]。除了上述標(biāo)志物，生長(zhǎng)分化因子15（GDF-15）和miRNA也是最新提出的可用于檢測(cè)纖維化的新生物標(biāo)志物[19]。

2 HFpEF的生物標(biāo)志物

HFpEF的診斷仍未有明確的標(biāo)準(zhǔn)，目前主要依賴于超聲心動(dòng)圖和BNP的檢測(cè)，其他指標(biāo)如左心室充盈壓（LVFP）也有很大的臨床價(jià)值。在這種情況下，生物標(biāo)志物檢測(cè)包含可以檢測(cè)HFpEF發(fā)病機(jī)制等重要信息在內(nèi)的重要指標(biāo)，有助于識(shí)別有HFpEF風(fēng)險(xiǎn)的患者、HFpEF診斷、判斷風(fēng)險(xiǎn)以及治療效果評(píng)價(jià)。然而，大多數(shù)已知的生物標(biāo)志物在臨床試驗(yàn)中顯示敏感度和特異性均不理想，且不能反映與HFpEF密切相關(guān)的心肌纖維化的程度，因此需要新的生物標(biāo)志物，幫助臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確地診斷HFpEF和進(jìn)行臨床療效判斷[20]。目前臨床應(yīng)用較多，敏感度和特異性尚可的指標(biāo)如下：

2.1 BNP

BNP是由于心室負(fù)荷和室壁張力改變刺激心室肌細(xì)胞合成和分泌的一種肽類物質(zhì)，當(dāng)心肌細(xì)胞收到牽拉刺激時(shí)，首先分泌pre-proBNP，隨后形成proBNP，proBNP在內(nèi)切酶作用下裂解為有利鈉、利尿、擴(kuò)血管等生物活性的肽類物質(zhì)-BNP及無(wú)生物活性的NT-proBNP。BNP有血管舒張作用，且能夠抑制腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。心肌細(xì)胞分泌的BNP被內(nèi)肽酶和腦利鈉肽受體C（NPR-C）快速降解，半衰期約為20 min;而NT-proBNP主要由腎臟代謝，并且相應(yīng)地具有1～2 h的半衰期[21-22]，臨床更易測(cè)定。當(dāng)使用BNP來(lái)診斷HFpEF時(shí)，不應(yīng)將其血漿水平與臨床背景和超聲心動(dòng)圖分開(kāi)使用。由于BNP受舒張功能以外的許多因素影響，因此其可能出現(xiàn)假陽(yáng)性;另一方面，與HFrEF比較，HFpEF的BNP水平較低，提示其舒張壁應(yīng)力較低，這可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果。在這種情況下，除了BNP之外，還需要更敏感和更特異的生物標(biāo)志物來(lái)診斷HFpEF。

2.2 sST2

sST2是屬于白細(xì)胞介素（IL）-1受體家族的受體，其在心肌細(xì)胞和其他組織中均有表達(dá)[23]。ST2隸屬于IL受體家族，分為跨膜型ST2（ST2L）和可溶性循環(huán)形式sST2，后者缺乏細(xì)胞內(nèi)和跨膜結(jié)構(gòu)域，這兩種亞型的配體都是IL-33。研究顯示[24]，ST2L與受體跨膜形式結(jié)合時(shí)，對(duì)心肌細(xì)胞具有潛在的保護(hù)性抗肥大、抗纖維化效果;而sST2可以與IL-33結(jié)合并將IL-33從循環(huán)中去除，因此可能促進(jìn)心肌肥大，纖維化和心室功能障礙。sST2對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征[20]和晚期CHF患者具有診斷和預(yù)后價(jià)值，并被納入2013年ACCF/AHA指南，用于急性和CHF患者的附加風(fēng)險(xiǎn)分層[25]。

3 HFpEF生物標(biāo)志物的臨床意義

3.1 sST2在HFpEF患者中的變化及意義研究

心室重構(gòu)在HF發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、凋亡和壞死及心肌纖維化，還表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞增生及心肌膠原沉積。ST2L與sST2存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，而IL-33/ST2L信號(hào)通路能夠通過(guò)抑制心室肌肥厚和纖維化，達(dá)到拮抗心肌重構(gòu)的目的;而心肌在機(jī)械牽拉影響下可使sST2的表達(dá)增加更為明顯，從而使IL-33/ST2L信號(hào)通路對(duì)心臟的保護(hù)功能受到壓制[26]。因此，監(jiān)測(cè)sST2水平變化對(duì)于HF的預(yù)測(cè)具有重要臨床意義。

2017年美國(guó)心臟病專家第一次將sST2和其他抗心肌纖維化指標(biāo)一起用于HFpEF診斷中，認(rèn)為其對(duì)于CHF急性失代償患者預(yù)后評(píng)估有一定幫助，因?yàn)閟ST2指標(biāo)直接反映心肌纖維化程度。BNP不能反映心肌纖維化的程度，BNP反映急性狀態(tài)、心肌纖維前擴(kuò)張狀態(tài)，而纖維化是反映慢性的過(guò)程，sST2能夠反映慢性過(guò)程中患者纖維化是否加重。

3.2 sST2聯(lián)合BNP對(duì)HFpEF的診斷價(jià)值

臨床上BNP或NT-proBNP的水平變化對(duì)早期HF的診斷、病情預(yù)測(cè)和監(jiān)護(hù)起到重要作用，但NT-proBNP的水平變化對(duì)HF的遠(yuǎn)期預(yù)測(cè)不夠理想[27-29]。與基于癥狀的治療比較，BNP指導(dǎo)下的治療決策可以降低HF的再入院率，但不能降低全因死亡率及全因再入院率，全因死亡率與治療方案及受試者年齡密切相關(guān)[30]。因此，需要更多的研究提供更準(zhǔn)確的信息或其他生物標(biāo)志物共同參與HF的臨床效果判斷。有研究[31-33]顯示，sST2可替代BNP預(yù)測(cè)HF的近期及遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)受到機(jī)械性牽張刺激時(shí)，心肌細(xì)胞及心肌成纖維細(xì)胞中ST2蛋白的表達(dá)增加，其中以sST2升高為主。而且sST2的表達(dá)不受年齡、腎功能、肥胖等因素的影響，對(duì)于HFpEF患者，sST2水平的高低對(duì)其診治可能具有更大的指導(dǎo)意義。但有研究數(shù)據(jù)顯示，在心衰的短期治療中，sST2水平可能不會(huì)出現(xiàn)太明顯的變化。因此將兩種檢測(cè)方式結(jié)合使用不失為理想的途徑[34]。

3.3 血漿sST2聯(lián)合BNP檢測(cè)判斷HFpEF患者預(yù)后

血漿sST2聯(lián)合BNP對(duì)HFpEF患者短期發(fā)生主要心血管事件（MACE）發(fā)生率的預(yù)測(cè)具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。在一項(xiàng)隨訪1年的研究中發(fā)現(xiàn)[35]，128例HFpEF患者中，短期發(fā)生MACE的患者其循環(huán)中sST2與NT-proBNP水平顯著高于未發(fā)生MACE的HFpEF患者，并且其他可能的危險(xiǎn)因素如糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平均無(wú)顯著差異，提示sST2與NT-proBNP血漿濃度可能特異性地反映HFpEF患者的短期預(yù)后。同時(shí)心室的解剖結(jié)構(gòu)結(jié)果也顯示，短期發(fā)生MACE的HFpEF患者舒張功能顯著降低，而收縮功能未見(jiàn)顯著差異。PIONEER-HF研究[36]提示sST2、高敏肌鈣蛋白T（hs-TnT）、NT-proBNP對(duì)受試者不良事件均具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。且有研究[37]顯示，sST2在HFpEF和HFrEF患者中的預(yù)后價(jià)值相當(dāng)。

meta分析顯示[38]，sST2對(duì)急性HF患者全因死亡和心源性死亡均具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值;并且出院sST2水平是隨訪患者心衰再入院率的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。近期一項(xiàng)隊(duì)列研究提出以28 ng/mL作為sST2預(yù)測(cè)全因、心血管死亡、HF再入院率的臨界值，并且聯(lián)合sST2、NT-proBNP、hs-TnT對(duì)全因死亡、心血管死亡以及HF再入院率預(yù)測(cè)能力分別增加26%、25%、30%。此外，PARADIGM-HF研究[39]以sST2的中位數(shù)32.2（25.4～41.5）ng/mL為閾值對(duì)不良事件進(jìn)行預(yù)測(cè)，提示sST2對(duì)治療較為敏感，具有一定的指導(dǎo)治療價(jià)值。

尋找適宜、簡(jiǎn)單易行的標(biāo)志物早期評(píng)估HFpEF患者的預(yù)后情況，對(duì)于改善患者的病死率及再入院率極為重要。

4 小結(jié)

sST2是一種新型的HF標(biāo)志物，可評(píng)估HF的嚴(yán)重程度，雖敏感度不如BNP/NT-proBNP，但在HFpEF患者心血管事件發(fā)生的預(yù)測(cè)中不受年齡、腎功能不全等因素的影響，與BNP/NT-proBNP聯(lián)合檢測(cè)可增加預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度，有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，應(yīng)當(dāng)引起臨床高度重視與關(guān)注[40]。以上關(guān)于sST2在HFpEF中重要性的研究仍是回顧性的，且各研究中使用的納入標(biāo)準(zhǔn)不同，目前尚無(wú)定論，有待于大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步論證。

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（收稿日期：2019-09-19? 本文編輯：劉明玉）