張朝暉 綜述 陳玉 審校

1.宜昌市中心人民醫(yī)院三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 宜昌 443000；2.三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌 443000

多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)是臨床上最常見的急危重癥。隨著近年來蜂蟄傷發(fā)病率的逐年上升，且病死率較高，蜂蟄傷已成為MODS的主要病因之一，增加了重癥患者的住院時(shí)間和社會負(fù)擔(dān)。蜂蟄傷會對機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的損傷，包括過敏反應(yīng)及橫紋肌溶解、心臟損傷、血管內(nèi)溶血、肝腎損傷、肺損傷、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等直接毒性作用。直接毒性作用可表現(xiàn)為明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系，單次的蟄傷即可引發(fā)，且隨著刺傷的次數(shù)越多，表現(xiàn)出不同程度的MODS，對預(yù)后的影響越大，病情越危重。早期的死亡原因主要包括過敏性休克、呼吸肌麻痹、喉頭水腫等，后期主要是MODS及感染[1-2]。本研究主要圍繞蜂蟄傷導(dǎo)致MODS 展開，提供蜂蟄傷相關(guān)的最新評論，對蜂蟄傷導(dǎo)致的MODS診療經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)。

1 主要毒液成分及特性

蜂毒毒液是含有多種元素,同時(shí)具有藥理學(xué)活性和生物學(xué)活性的酸性透明液體。毒液成分分類：(1)生物胺類：乙酰膽堿、兒茶酚胺、組胺等；(2)肽類：蜂毒肽、蜂毒明肽[3]、溶血毒素、神經(jīng)毒素肥大細(xì)胞脫顆粒肽等；(3)酶類：磷脂酶A、磷脂酶B、膽堿脂酶、透明質(zhì)酸酶、蛋白酶等[4]；(4)激肽類。蜂毒的成分及功能歸類見表1。

表1 蜂毒成分及功能

2 多系統(tǒng)損害的病理生理及臨床表現(xiàn)

2.1 泌尿系統(tǒng) 急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)：腎臟作為一個(gè)具有濃縮功能的富含血管的器官，較其他臟器更容易遭受有毒物質(zhì)的侵襲[5]。腎臟損傷早期可出現(xiàn)不同程度的血尿、蛋白尿也可出現(xiàn)渣樣物沉積。隨著腎臟損害的進(jìn)一步加重，可出現(xiàn)少尿或無尿，并呈進(jìn)行性發(fā)展，同時(shí)肌酐、尿素氮等指標(biāo)也隨之明顯升高，病情危重患者若得不到及時(shí)的治療，將出現(xiàn)不可逆的腎損傷。AKI作為蜂蟄傷的嚴(yán)重并發(fā)癥，通常由群蜂蟄傷引起。引起AKI 的原因包括：(1)低血壓引起的缺血性腎損傷[6]；(2)血管內(nèi)溶血；(3)橫紋肌溶解：蜂毒可溶解破壞橫紋肌細(xì)胞膜，導(dǎo)致橫紋肌溶解，從而對橫紋肌細(xì)胞可產(chǎn)生直接毒性作用；(4)毒液成分對腎小管的直接毒性作用[7]；(5)繼發(fā)于腎小管間質(zhì)性腎炎[8]：極少部分蜂蟄傷患者會發(fā)生，腎小管間質(zhì)性的損傷，可由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)，也可由血紅蛋白、肌紅蛋白等大分子物質(zhì)對腎小管的阻塞作用引起[9]。

2.2 循環(huán)系統(tǒng) 主要表現(xiàn)為心悸、胸悶，也有部分患者可出現(xiàn)胸痛、暈厥等循環(huán)系統(tǒng)癥狀，蜂毒引起過敏反應(yīng)、低血壓休克、冠狀動脈痙攣，導(dǎo)致冠脈灌注不足，出現(xiàn)心肌缺氧、缺血，表現(xiàn)為Kounis 綜合征、心律失常及心力衰竭。蜂毒成分可引起血管收縮、痙攣，也可引起血小板聚集、血栓形成，間接導(dǎo)致心肌的損傷，也可對心臟產(chǎn)生直接毒性作用[10-11]；其中，蜂毒引起的血管痙攣，可導(dǎo)致心肌梗塞的發(fā)生，表現(xiàn)為心臟特異性標(biāo)志物肌鈣蛋白Ⅰ的升高和心電圖的改變，心電圖改變可表現(xiàn)為ST升高、ST降低、病理性Q波或T波改變；Kounis綜合征又稱為與過敏相關(guān)的ST段抬高性急性冠脈綜合征，分為兩種類型：1型和2型。其中1型僅表現(xiàn)為冠狀動脈痙攣，2型則表現(xiàn)為斑塊破裂和心肌梗死[12]；室上性心律失常、心室異位、交界性心律和右束支傳導(dǎo)阻滯等心律失常在臨床較為常見，且病程可較長，例如在蜂毒成分中的去甲腎上腺素和多巴胺等刺激物的作用逐漸消退后，心動過緩、心搏停止和PR間期延長等仍可持續(xù)較長的時(shí)間。蜂毒成分可延長心臟各部分的動作電位時(shí)限、QT間期時(shí)間，延長復(fù)極過程，導(dǎo)致心率減慢；增強(qiáng)心肌異位節(jié)律點(diǎn)的興奮性，也是引發(fā)心律失常的原因之一[13]。蜂毒肽可影響橫紋肌細(xì)胞膜、膜通道及其能量供應(yīng)，抑制心肌線粒體ATP酶活性[14]，導(dǎo)致心肌損傷，中性粒細(xì)胞大量聚集和黏附，釋放氧自由基、蛋白酶和炎性細(xì)胞因子，進(jìn)一步增加中性粒細(xì)胞向受損心肌的滲透，誘發(fā)心肌炎性反應(yīng)，加重心肌的損傷。

2.3 消化系統(tǒng) 肝臟功能損傷是消化系統(tǒng)最常見的損害，臨床上主要表現(xiàn)為黃疸、肝區(qū)腫大、脹痛，檢驗(yàn)結(jié)果可表現(xiàn)為血白細(xì)胞急劇升高，引起膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高[15]。研究結(jié)果顯示，蜂毒毒素劑量越大的患者其肝酶及膽紅素的水平越高，提示患者的肝臟損傷程度隨著毒素劑量的增加而加重[16]。病情嚴(yán)重的患者可進(jìn)展為肝性昏迷或急性肝衰竭。蜂毒所致的肝功能損傷，可能機(jī)制為：(1)肝臟細(xì)胞色素p450酶系：代謝產(chǎn)生親電子基、氧自由基等毒性產(chǎn)物導(dǎo)致肝臟或其他臟器的直接損傷；(2)選擇性地干擾肝細(xì)胞的代謝，或破壞肝細(xì)胞功能或結(jié)構(gòu)的完整性導(dǎo)致肝臟的間接損傷[17]；(3)蜂毒及代謝產(chǎn)物，在體內(nèi)產(chǎn)生大量特異性抗體，產(chǎn)生抗原抗體免疫復(fù)合物，大量沉積在肝細(xì)胞的血竇面，在中性粒細(xì)胞、血小板、它免疫細(xì)胞的參與下，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致大量肝細(xì)胞破壞、出血性壞死等原發(fā)性損傷。肝內(nèi)屏障受損，腸源性內(nèi)毒素和細(xì)菌可由受損屏障侵入體循環(huán)導(dǎo)致嚴(yán)重感染，出現(xiàn)膿毒血癥及過敏性休克，也可侵入腹腔導(dǎo)致腹膜炎。蜂毒可增強(qiáng)胃腸道蠕動、導(dǎo)致腸道平滑肌痙攣、胃腸道血管擴(kuò)張出血，出現(xiàn)惡心嘔吐、腹脹腹瀉等癥狀，嚴(yán)重者也可出現(xiàn)嘔血、血便、黃疸等臨床癥狀。另外，有研究表明蜂蜇傷患者血淀粉酶(blood amylase，AMY)的水平可能是反映患者病情輕重及預(yù)測預(yù)后的一個(gè)重要生物學(xué)指標(biāo)，在蜂蜇傷患者血液中AMY 水平明顯升高，且與蜂蜇傷嚴(yán)重程度有關(guān)，蜂蜇傷程度越重，升高越明顯，AMY 水平越高患者病死率越高，AMY≥400 U/L時(shí)，病死率明顯升高[18]。

2.4 呼吸系統(tǒng) 蜂蟄傷后可表現(xiàn)為胸悶、氣促、不同程度的喘息、呼吸困難等呼吸系統(tǒng)癥狀。在螫傷后早期可因疼痛、過敏性休克導(dǎo)致反射性呼吸頻率增快，蜂毒可導(dǎo)致喉頭水腫、氣管痙攣等，繼而出現(xiàn)呼吸困難、急性肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。

2.5 神經(jīng)系統(tǒng) 蜂毒作用于神經(jīng)系統(tǒng)可出現(xiàn)頭暈、頭痛、譫妄、意識障礙等表現(xiàn)，也可誘發(fā)腦炎、腦血管意外。蜂毒可阻滯大腦的網(wǎng)狀組織，影響大腦皮層的生物電活性，選擇性阻滯N 膽堿受體，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中突觸內(nèi)興奮的傳導(dǎo)。蜂毒還可對周圍神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)產(chǎn)生抑制作用；蜂毒中的非磷脂蛋白可以引起腦炎的發(fā)生。神經(jīng)系統(tǒng)磷脂膜可在磷脂酶A的作用下釋放磷脂堿基蛋白及其他抗原，引起免疫反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致腦組織損傷[3]。蜂毒中的組胺、白三烯及促凝血素等血管活性物質(zhì)、炎性物質(zhì)、血栓形成肽、胺類物質(zhì)可引起血管收縮、血小板聚集、血栓形成[19]，導(dǎo)致缺血性腦血管病[20]。

2.6 血液系統(tǒng) 血液系統(tǒng)的損傷主要表現(xiàn)為凝血功能異常和彌漫性血管內(nèi)凝血(diffuse intravascular coagulation，DIC)，蜂毒具有極強(qiáng)的溶血作用，明顯的延長血液凝固時(shí)間，研究表明，蜂毒稀釋至1/10 000時(shí)，才會消失其溶血作用[21-22]。蜂毒肽和磷脂酶是蜂毒中的主要溶血成分，蜂毒肽的凝血作用最強(qiáng)。其凝血作用機(jī)制是膠體滲出性溶血，蜂毒肽對磷脂酶A2有協(xié)同作用，使細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層形成小孔，增強(qiáng)了紅細(xì)胞通透性,滲出大量膠體到胞外，導(dǎo)致胞內(nèi)滲透壓降低，紅細(xì)胞破裂。磷脂酶A2作為“間接的溶血毒素”，與蜂毒肽協(xié)同發(fā)揮作用，導(dǎo)致凝血，磷脂酶A2以分裂磷脂不飽和脂肪酸的方式，將血液中的卵磷脂轉(zhuǎn)變?yōu)槿苎字龠M(jìn)紅細(xì)胞溶解。兩者的協(xié)同作用除了作用于紅細(xì)胞之外,對肥大細(xì)胞、游離的細(xì)胞膜及血小板也有一定的溶解作用。研究證明，蜂毒還可引起外周血白細(xì)胞的明顯升高，嚴(yán)重者可誘發(fā)急性非淋巴細(xì)胞白血病[23]。

3 MODS的治療

蜂蟄傷治療需做到集束化和個(gè)體化，不同階段的蜂蟄傷的治療重點(diǎn)不同，因此，早期評估蜂蟄傷的嚴(yán)重程度是治療的關(guān)鍵。進(jìn)入多器官功能衰竭期后，治療重點(diǎn)應(yīng)放在損傷器官的系統(tǒng)監(jiān)測和積極處理，密切監(jiān)測各項(xiàng)生化指標(biāo)的變化趨勢及影像學(xué)檢查的動態(tài)復(fù)查，強(qiáng)化液體管理、器官功能的管理，維持內(nèi)環(huán)境的平衡，行器官保護(hù)及器官功能替代治療。

3.1 激素的使用 蜂蜇傷后，患者可迅速出現(xiàn)全身的過敏及中毒的癥狀，早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可對機(jī)體的抗原抗體反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，預(yù)防和治療全身炎癥反應(yīng)綜合征，從而減輕全身中毒癥狀或變態(tài)反應(yīng)[24]，還可抑制橫紋肌溶解，抑制溶血反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素作為蜂螫傷的常規(guī)治療方案，其達(dá)到最佳治療效果的劑量、有效性、安全性尚未有統(tǒng)一詳盡的標(biāo)準(zhǔn)。激素的使用強(qiáng)調(diào)分層次及個(gè)體化，重度螫傷者早期可考慮激素沖擊治療。當(dāng)患者溶血和橫紋肌溶解癥狀減輕和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)下降，包括尿液顏色變淺，總膽紅素、非結(jié)合膽紅素、磷酸肌酸激酶連續(xù)3 d 下降超過最高值的一半，或全身過敏反應(yīng)消失可考慮減少激素的計(jì)量。當(dāng)達(dá)到減量指征，每3 d 減量一半，減量至40 mg 后維持2～3 d。

3.2 血液凈化 血液凈化在蜂蜇傷患者尤其是危重患者的救治中發(fā)揮著重要的作用，同時(shí)具有臟器替代功能及支持功能，對患者的預(yù)后有明顯的改善作用[25]。血液凈化治療是目前處理蜂毒所致MODS 的重要方式。常見的血液凈化方式為腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)、血液灌流(hemoperfusion，HP)、血漿置換(plasma exchange，PE)等。其中RRT 的基本模式包括血液透析(hemodialysis，HD)、血液濾過(hemofiltration，HF)、血液透析濾過(hemodiafiltration，HDF)。連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)是所有連續(xù)、緩慢清除水分和溶質(zhì)治療方式的總稱。重癥患者在螫傷后8～12 h內(nèi)應(yīng)考慮進(jìn)行血液凈化治療，危及生命時(shí)則應(yīng)立即進(jìn)行，并根據(jù)患者的病情選擇合適的治療方案：

3.2.1 HP 將患者的血液從體內(nèi)引出進(jìn)行體外循環(huán)，通過體外循環(huán)灌流器中吸附劑的吸附作用吸附毒物、藥物以及代謝產(chǎn)物，達(dá)到血液凈化的治療目的。常見的吸附材料有活性炭、樹脂，灌流器可吸附與血漿蛋白結(jié)合的毒素，同時(shí)可吸附炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，改善機(jī)體的炎癥反應(yīng)。HP多用于早期蜂蟄傷毒素的清除，出現(xiàn)MODS時(shí)需要聯(lián)合血液凈化治療。并與其他血液凈化方式結(jié)合形成不同的雜合式血液凈化療法。

3.2.2 PE 主要清除血液中大分子物質(zhì)，將患者血液經(jīng)血泵引出，通過離心或血漿分離器分離出血漿和細(xì)胞成分，對致病血漿或致病因子產(chǎn)生祛除作用，補(bǔ)充等量新鮮血漿或白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子等血漿替代品。PE主要清除蛋白結(jié)合率＞90%的大分子物質(zhì)[26]，尤其是出現(xiàn)血管內(nèi)溶血時(shí)。

3.2.3 CRRT CRRT 目前已成為各種危重病救治中的重要支持及替代治療，穩(wěn)定機(jī)體血流動力學(xué)，有效清除中、小分子物質(zhì)，消除組織水腫，置換液補(bǔ)充個(gè)體化，適用于治療MODS，尤其是血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的內(nèi)環(huán)境紊亂、急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)的患者合并急性肺水腫[27]。對于嚴(yán)重的內(nèi)環(huán)境紊亂，首選CRRT平衡內(nèi)環(huán)境，然后根據(jù)病情及治療條件選擇進(jìn)行PE 或HP 或其他血液凈化方式。

3.2.4 HD 通過彌散、超濾和對流的原理清除血液中多余的水分和中、小分子毒素，糾正體內(nèi)電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，對ARF但生命體征相對穩(wěn)定需要間斷透析的患者有較好的效果。

通常單一模式不能完全改善重癥患者的病情，根據(jù)患者的病情、不同凈化方式的特點(diǎn)，選擇不同的組合方式，以達(dá)到更好地血液凈化的作用，使機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，支持及保護(hù)臟器功能[28]。

3.3 免疫治療 免疫治療在膜翅目毒液的治療中得到了廣泛的應(yīng)用，被認(rèn)為是大多數(shù)膜翅目毒液過敏患者的有效治療方法之一。有研究表明，對于有局部反應(yīng)的患者或者輕微全身反應(yīng)的兒童，在反復(fù)反應(yīng)或高風(fēng)險(xiǎn)再接觸的情況下需要使用免疫治療[29]。蜂毒免疫治療的本質(zhì)是對蜂毒的脫敏治療，可以減輕患者早期的過敏反應(yīng)，對蜂毒產(chǎn)生主動免疫，防止二次暴露于蜂毒毒液后出現(xiàn)更嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，是對有蜂螫傷過敏史的患者最為有效的預(yù)防方法，蜂毒的免疫治療主要針對對蜂毒過敏的人群。研究表明，對曾經(jīng)發(fā)生過蜂毒嚴(yán)重過敏的患者，免疫治療可能會減少再次蜂蟄傷后過敏導(dǎo)致的死亡率[30-31]。

4 結(jié)論

蜂毒成分多樣，對機(jī)體產(chǎn)生過敏反應(yīng)或血管內(nèi)溶血、橫紋肌溶解、肝腎損傷、肺損傷、心臟損傷、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等直接毒性作用，嚴(yán)重者可出現(xiàn)MODS，病死率較高。蜂螫傷患者的預(yù)后取決于螫傷的數(shù)量、螫傷后是否得到及時(shí)處理以及既往是否有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病。大部分重度患者經(jīng)積極治療后預(yù)后良好，少部分患者預(yù)后差。MODS 是造成死亡的重要原因之一，因此在臨床急救中應(yīng)迅速評估患者呼吸、循環(huán)及意識狀況、評估全身過敏反應(yīng)程度、評估臟器功能受累情況、獲取詳細(xì)的病史，對蜂蟄傷患者病情進(jìn)行準(zhǔn)確判斷、積極行各臟器功能替代及支持治療，及時(shí)與患者及家屬溝通病情，增加其對蜂蜇傷的嚴(yán)重性和危險(xiǎn)性的認(rèn)知，可有效防止醫(yī)療糾紛的發(fā)生，也可使患者獲得更為積極有效的救治，從而改善患者的預(yù)后，降低病死率。