鄭媛媛，陳黎，譚?；ǎ殬s，朱兆峰，劉芳，焦靜，王麗

泰安市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科，山東 泰安 271000

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見的腫瘤之一，是全球第三大癌癥，2018年結(jié)直腸癌在我國男性及女性癌癥發(fā)病率均列第3 位[1]，近年來，其在年輕人群中發(fā)病率不斷攀升。盡管結(jié)直腸癌在篩查、化療、靶向以及直腸癌放療等治療方面有重大突破，但是患者的預(yù)后仍然不佳，因此，尋找精確的腫瘤生物標(biāo)志物及治療靶點成為了結(jié)直腸癌研究的熱點問題。性別決定區(qū)Y 框蛋白2(SOX2)在哺乳動物胚胎發(fā)生發(fā)展中是必不可少的。目前已被證明其在多種不同的癌癥中表達(dá)陽性，包括胃癌、甲狀腺癌、腦膠質(zhì)瘤、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、胰腺癌、前列腺癌等等。在大多數(shù)腫瘤組織中，SOX2表達(dá)陽性和基因擴(kuò)增，其表達(dá)是有害的，然而也有研究表明，對于某些腫瘤，SOX2的表達(dá)可能是有利的[2]。在結(jié)直腸癌中，關(guān)于SOX2表達(dá)與其不同臨床病理特征關(guān)系的多個研究尚有爭議，本文采用Meta分析的方法，總結(jié)不同研究的結(jié)果，旨在為結(jié)直腸癌的精確治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)國內(nèi)外公開發(fā)表的中英文全文文獻(xiàn)，研究對象限于結(jié)直腸癌患者；(2)文獻(xiàn)中Sox2 表達(dá)采用免疫組化方法進(jìn)行檢測，并能提取相關(guān)數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)質(zhì)量差，無原始數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；(2)SOX2表達(dá)檢測方法為非免疫組化；(3)陽性結(jié)果判定方法不一致；(4)會議論文、學(xué)位論文、綜述以及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)等。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計算機檢索Pubmed、web of science 以及中國知網(wǎng)、維普及萬方數(shù)據(jù)庫。檢索詞：colorectal cancer/sarcoma、colon cancer、rectal cancer、SOX2、結(jié)直腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、消化道腫瘤等。采用篇名、主題詞與關(guān)鍵詞自由組合形式，檢索年限為建庫至2019年5月，發(fā)表語種為中文及英文，檢索過程中，追查文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以獲取未檢索到的文獻(xiàn)信息。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價 由兩名獨立的研究人員按照事先制定的文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，采用統(tǒng)一的資料提取表，分別提取數(shù)據(jù)；如出現(xiàn)分歧，經(jīng)過兩人討論或通過與第3 位研究人員商議后達(dá)成共識。提取信息內(nèi)容：一般信息(文獻(xiàn)名稱、發(fā)表年份、作者信息、文獻(xiàn)名稱、作者的出版物詳情)、臨床資料(患者數(shù)量、結(jié)直腸癌及癌旁組織中SOX2陽性表達(dá)與性別、部位、T 分期、分化程度、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)狀態(tài)、臨床分期的關(guān)系)。參考LICHTENSTEIN等[3]制定的病例對照研究評價指南對所納入的原始研究進(jìn)行質(zhì)量評估，滿分為5分，4分以上被認(rèn)為是高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 本文數(shù)據(jù)分析應(yīng)用Review Manager 5.3 軟件，首先采用χ2檢驗對各納入研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗。若P≥0.1 且I2≤50%，提示各研究間不存在異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析;反之則采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。二分類資料采用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，Meta分析的結(jié)果用森林圖表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)324 篇，通過排除重復(fù)、閱讀篇名和摘要初篩、閱讀全文等順序，按照文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入11篇文獻(xiàn)。納入研究的文獻(xiàn)特征及質(zhì)量評價見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 META分析結(jié)果

2.2.1 異質(zhì)性分析 應(yīng)用χ2檢驗和I2檢測判斷各研究間有無異質(zhì)性，結(jié)果顯示，SOX2表達(dá)差異在癌組織及癌旁組織(P＜0.000 01，I2=86%)、不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)(P=0.05，I2=49%)、不同浸潤深度(P=0.01，I2=66%)中存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。SOX2表達(dá)差異在結(jié)直腸癌不同性別、不同分化程度、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、不同臨床分期、不同部位中不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2.2.2 關(guān)于SOX2表達(dá)差異在結(jié)直腸癌組織與癌旁組織中的Meta 分析 結(jié)直腸癌組織與癌旁組織中SOX2 表達(dá)差異存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，森林圖示：結(jié)直腸癌組織中SOX2表達(dá)較癌旁組織明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=25.78，95%CI：7.18～93.19，P＜0.000 01)，見圖1。

2.2.3 關(guān)于SOX2表達(dá)差異在臨床病理特征中的Meta 分析 SOX2 在不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)N0與N+(OR=0.32，95%CI：0.20～0.52)、臨床分期Ⅰ+Ⅱ期與Ⅲ+Ⅳ期(OR=0.39，95%CI：0.27～0.56)中的表達(dá)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)(圖2、圖3)；SOX2在不同性別男性與女性(OR=0.83，95%CI：0.65～1.08)、不同分化程度高+中分化與低分化 (OR=0.53，95%CI：0.28～1.03)、不同T分期T1+T2與T3+T4(OR=0.45，95%CI：0.18～1.13)、不同部位結(jié)腸與直腸(OR=0.24，95%CI：0.88～1.73)、有無遠(yuǎn)轉(zhuǎn)M0與M1(OR=0.67，95%CI：0.39～1.16)中的表達(dá)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見圖2～圖8。

圖1 有無癌組織患者的SOX2表達(dá)差異

圖2 不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)患者的SOX2表達(dá)差異

圖3 不同臨床分期患者的SOX2表達(dá)差異

圖4 不同性別患者的SOX2表達(dá)差異

圖5 不同分化程度患者的SOX2表達(dá)差異

圖6 不同浸潤深度患者的SOX2表達(dá)差異

圖7 不同部位患者的SOX2表達(dá)差異

圖8 有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的SOX2表達(dá)差異

2.2.4 發(fā)表偏倚 將11 篇研究做漏斗圖發(fā)表偏倚，提示所納入的研究多數(shù)位于漏斗圖中軸附近或相對對稱的分布于兩側(cè)，認(rèn)為研究結(jié)果可靠，見圖9。

圖9 Meta分析漏斗圖

3 討論

多能性相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子SOX2為人類三號染色體長臂轉(zhuǎn)錄因子，無內(nèi)含子基因編碼。其在哺乳動物胚胎發(fā)生發(fā)育中是必不可少的，SOX2 至少與25 種不同癌癥的生長、致癌性、藥物抵抗性及有關(guān)，許多腫瘤包括卵巢癌、肺癌、皮膚癌、腦癌、前列腺癌、胰腺癌等與SOX2高表達(dá)有關(guān)[14]，多數(shù)研究表明SOX2是結(jié)直腸癌干細(xì)胞因子，并促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和侵襲[8-12]，LUNDBERG[12]和 VOUTSADAKIS[16]等研究表明 SOX2 表達(dá)更易出現(xiàn)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移組織和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織中，預(yù)示其陽性表達(dá)可能為結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良的標(biāo)志。

本研究中，研究對象是結(jié)直腸癌患者，共納入11篇文獻(xiàn)，共計1 866 例樣本，包括1 388 例結(jié)直腸癌組織及478 例癌旁組織(其中包括大腸腺瘤組織)。分析結(jié)果示，SOX2在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)陽性率較高，在癌旁組織及大腸腺瘤組織中較少表達(dá)，這與研究相符[6，8-9，11]。朱振華等[7]研究表明 SOX2 在結(jié)直腸腺瘤中陽性表達(dá)率最高，在結(jié)直腸癌中陽性表達(dá)率稍下降，但仍遠(yuǎn)高于結(jié)直腸黏膜組織。本文還對結(jié)直腸癌的部位、性別、分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、臨床分期與SOX2 的表達(dá)進(jìn)行了相關(guān)研究，其中宋展等[4]、陳尚忠等[6]、付靜等[10]、黃金長等[11]研究認(rèn)為SOX2 的表達(dá)與結(jié)直腸癌的分化程度有關(guān)，而黃萍等[8]、張霆等[9]、NEUMANN 等[13]研究說明 SOX2的表達(dá)與分化程度無關(guān)。本研究表明，SOX2 的陽性表達(dá)在低分化結(jié)直腸癌組織中是增高的，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.06)，說明SOX2高表達(dá)與分化程度無明顯相關(guān)，SOX2 表達(dá)與腫瘤發(fā)病部位、性別等無關(guān)，這與大多數(shù)研究一致[7，10，13]。

同時本研究發(fā)現(xiàn)，SOX2 的陽性表達(dá)和結(jié)直腸癌組織淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)及臨床分期有明顯的相關(guān)性，在結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織及臨床晚期患者中，SOX2的表達(dá)增高，這與大部分研究相符[4-13]。根據(jù)本研究結(jié)果，推測SOX2 與結(jié)直腸癌的浸潤和轉(zhuǎn)移存在密切的聯(lián)系，而這些均為腫瘤預(yù)后不良的相關(guān)因素，所以SOX2的高表達(dá)可能預(yù)示著腫瘤的預(yù)后不佳。

然而本研究仍存在一定的局限性：(1)納入文獻(xiàn)所提供的信息有限，本研究未分析SOX2 高表達(dá)與結(jié)直腸癌患者預(yù)后相關(guān)性，可能對結(jié)果有一定影響；(2)納入文獻(xiàn)僅包含中英文，可能存在語言偏倚和發(fā)表偏倚；(3)納入文獻(xiàn)的實驗方法為SP免疫組化法，屬于半定量檢測，具有一定主觀性，且不同研究中SOX2陽性判讀的臨界值不同，可能導(dǎo)致整體結(jié)果的異質(zhì)性。

綜上所述，SOX2 參與了結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展、侵襲和遷移，其高表達(dá)可作為結(jié)直腸癌診斷與判斷其預(yù)后的一項重要指標(biāo)，未來還需高質(zhì)量大樣本量加以驗證。