崔海蘭 李文超 吳蕾

【摘要】糖尿病腎?。―KD）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制至今尚不明確。近年的研究發(fā)現(xiàn)，自噬通路的異常參與了DKD的發(fā)病過程，而調(diào)節(jié)和修復(fù)自噬通路的異常則可起到腎臟保護(hù)作用，提示自噬通路的異?？赡茉贒KD進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。本文從分子機(jī)制層面，就自噬與DKD相關(guān)性研究的新進(jìn)展進(jìn)行綜述，進(jìn)而為DKD的發(fā)病機(jī)制及治療策略提供新思路。

【關(guān)鍵詞】糖尿病腎病;足細(xì)胞損傷;自噬;研究進(jìn)展

【中圖分類號】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.12..01

近年來，足細(xì)胞損傷在糖尿病腎病（DKD）發(fā)病中的作用被廣泛認(rèn)識和研究。足細(xì)胞為高分化的腎小球臟層上皮細(xì)胞，其與基底膜、血管內(nèi)皮細(xì)胞三者共同構(gòu)成腎小球的濾過屏障。作為DKD最終受損靶細(xì)胞之一，足細(xì)胞在DKD發(fā)病中的地位舉足輕重。因其不僅可維持正常的濾過功能，且在維持內(nèi)皮細(xì)胞功能的完整性、調(diào)節(jié)靜水壓、維持毛細(xì)血管袢的正常開放等諸多方面起著重要的作用。

自噬（Autophagy）是指細(xì)胞質(zhì)中的大分子物質(zhì)和細(xì)胞器在細(xì)胞內(nèi)降解的過程。在受到饑餓、缺氧、氧化應(yīng)激等刺激時(shí)，細(xì)胞可啟動(dòng)自噬途徑，識別錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、受損細(xì)胞器或有害的胞內(nèi)物質(zhì)，降解產(chǎn)生氨基酸等可利用產(chǎn)物，通過再循環(huán)為細(xì)胞提供能量用于修復(fù)和再生。作為細(xì)胞對抗損傷的一種重要保護(hù)機(jī)制，自噬對維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和完整性發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，自噬與細(xì)胞的增值、分化、凋亡、壞死等息息相關(guān)，在大多數(shù)情況下自噬作為一種細(xì)胞自我保護(hù)機(jī)制出現(xiàn)。自噬通路受阻可引起細(xì)胞內(nèi)異常的細(xì)胞器或和結(jié)構(gòu)功能異常的蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)堆積，從而使細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能受損及細(xì)胞死亡。目前的研究表明，癌癥、衰老、神經(jīng)退行性疾病、炎癥等疾病的主要發(fā)病機(jī)制均與自噬-溶酶體通路受阻有關(guān)[1]。

足細(xì)胞的自噬基礎(chǔ)水平顯著高于其他腎臟固有細(xì)胞，而且這種較高水平自噬是維持足細(xì)胞正常生理功能所必須[2]。研究發(fā)現(xiàn)，足細(xì)胞自噬通路異常與DKD的發(fā)病密切相關(guān)。動(dòng)物研究顯示，DKD模型足細(xì)胞內(nèi)自噬底物蛋白p62大量積聚，這說明在DKD狀態(tài)下，腎臟足細(xì)胞的自噬活性受到抑制[3];同時(shí)多項(xiàng)研究表明，高糖刺激可通過上調(diào)自噬底物蛋白p62表達(dá)及下調(diào)LC3-II表達(dá)，抑制足細(xì)胞的自噬活性[4]。另有研究顯示，通過抑制mTOR（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白）活性來誘導(dǎo)足細(xì)胞自噬時(shí)，可減輕糖尿病所致的足細(xì)胞損傷[5-6]。以上研究結(jié)果表明：糖尿病狀態(tài)下腎臟足細(xì)胞的自噬活性很可能受抑制，從而促進(jìn)了DKD的發(fā)生和發(fā)展，而誘導(dǎo)自噬能對抗糖尿病引起的足細(xì)胞損傷，進(jìn)而在某種程度上延緩DKD進(jìn)展。

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