萬慧娟，蔣偉超，莊雄杰

非致殘性缺血性腦血管事件(Non-Disabling Ischemic Cerebrovascular Events，NICE)定義為發(fā)病后未遺留顯著殘疾的缺血性腦血管事件，包括：短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)、輕型缺血性卒中(minor ischemic stroke)、癥狀迅速緩解但未遺留殘疾的缺血性腦血管事件[1]。NICE具有較為龐大的人群基礎，基于中國人群的TIA流行病學調查中顯示，TIA的患病率為2.27%[2]。而基于中國國家卒中登記研究(China National Stroke Registry-Ⅱ，CNSR-Ⅱ)的數(shù)據(jù)顯示，NICE占全部缺血性腦血管病事件的51.2%[3]。

早期TIA和輕型缺血性卒中癥狀輕微而易被忽視，但患者腦組織處于早期不穩(wěn)定的狀態(tài)，急性期容易出現(xiàn)病情惡化，從而導致不良的遠期預后[4]。因此，早期TIA和輕型缺血性卒中被認為是中國腦血管病的最佳防控窗口，盡早的發(fā)現(xiàn)和實施有效的干預措施，能夠有效預防不良結局的發(fā)生。對NICE患者進行綜合評估，早期識別引起患者病情進展的危險因素、對易感人群進行危險分層，并積極治療，對于最大程度的降低NICE早期進展、改善患者生活質量、減輕家庭及社會負擔有著重要的意義。本研究回顧性收集NICE患者的基線資料、臨床及影像學特征并進行分析，尋找影響NICE患者早期進展的因素。

1.1對象與方法

1.1 研究對象 回顧性連續(xù)納入2016年1至2019年12月期間，在廈門大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的非致殘性缺血性腦血管事件的患者。入選標準：(1)年齡≥60歲，性別不限；(2)所納入的患者均符合《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》中非致殘性缺血性腦血管事件的診斷標準[1]；其中，TIA定義為：腦或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的、未伴急性梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙[5]。輕型卒中的診斷定義為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分≤3分[6]。癥狀迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件定義為：發(fā)病時臨床癥狀重，但就診時癥狀已緩解為TIA或輕型缺血性卒中。排除標準：(1)合并嚴重基礎疾病，如心、腎、肝功能衰竭，惡性腫瘤，或自身免疫系統(tǒng)疾病者；(2)心源性腦栓塞；(3)NIHSS評分>3分的缺血性腦卒中；(4)既往有腦外傷或腦血管畸形病史；(5)伴有精神類疾病。

1.2 數(shù)據(jù)收集

1.2.1 患者的臨床資料 包括年齡、性別；既往病史如高血壓、高脂血癥、糖尿病、缺血性卒中或TIA病史、缺血性心臟病病史；危險因素如吸煙史、飲酒史；本次發(fā)病后的超聲及影像學檢查結果；入院時NIHSS評分；住院期間并發(fā)癥如急性感染和新發(fā)缺血性卒中；住院期間主要用藥情況等。

1.2.2 相關指標評價標準或定義 (1)吸煙：距發(fā)病6 m內(nèi)，平均每天吸煙至少1支；(2)飲酒：大量飲酒超過1 y，平均每天至少50g白酒或1瓶啤酒；(3)既往缺血性心臟病史：發(fā)病前已行冠狀動脈造影或CT血管造影證實，或經(jīng)心電圖、心臟彩超明確診斷；(4)既往缺血性卒中或TIA病史：既往經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科明確診斷，并距本次入院時間≥6 m；(5)癥狀性顱內(nèi)外責任動脈狹窄或閉塞(以下簡稱責任動脈狹窄或閉塞)：所有患者均行頸部血管超聲或 MRA評估頸內(nèi)動脈及椎動脈顱外段，根據(jù) NASCET研究診斷標準[7]，顱外動脈狹窄率≥50%定義為狹窄。發(fā)病后行經(jīng)顱多普勒或MRA評估頸內(nèi)動脈和椎動脈顱內(nèi)段，大腦中動脈M1段和大腦前動脈A1段，大腦后動脈P1段和基底動脈，根據(jù)WASID研究的診斷標準[8]。責任動脈是指此次TIA癥狀或缺血性腦梗死的責任病灶在病變血管供血區(qū)內(nèi)。(6)急性感染包括住院期間新發(fā)生的經(jīng)尿常規(guī)、尿培養(yǎng)明確診斷的泌尿系感染和(或)肺部感染。肺部感染參考《卒中相關性肺炎診治中國專家共識》中的診斷標準[9]，即NICE發(fā)生后胸部CT新出現(xiàn)或進展性肺部浸潤性病變，同時合并≥2項以下臨床癥狀：①發(fā)熱(體溫≥38 ℃)；②新出現(xiàn)咳嗽、咳痰或者原有呼吸道癥狀加重；③肺實變體征，和(或)濕啰音；④外周血白細胞計數(shù)≥10×109/L或≤4×109/L。(7)早期進展定義為患者發(fā)病7 d內(nèi)神經(jīng)功能缺損癥狀加重，即NIHSS評分較發(fā)病時基線水平增加≥2分[10，11]。(8)影像學檢查：所有圖像均經(jīng)高年資影像科醫(yī)生及神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生以盲法進行判讀。

1.2.3 腦白質高信號的評估及評分標準 腦白質高信號(white matter hyperintensity，WMH)的影像學表現(xiàn)為顱腦MRI T2序列及FLAIR 序列上呈斑點或斑片狀高信號，T1序列呈等信號或稍低信號，并經(jīng)DWI排除了急性腦梗死。使用Fazekas評分[12]對WMH進行視覺評分(0～3分)，首先，根據(jù)病灶位置[12，13]分為：腦室旁白質高信號(periventricular white matter hyperintensity，PWMH)及深部腦白質高信號(deep white matter hyperintensities，DWMH)。其次，根據(jù)WMH嚴重程度分別進行評分：(1)PWMH：0分，無異常高信號；1分，帽狀或細鉛筆狀高信號；2分，光滑“暈狀”高信號；3分，高信號病灶不規(guī)則向深部白質延伸；(2)DWMH：0分，無異常信號；1分，點狀高信號病灶；2分，高信號病灶有融合趨勢；3分，高信號病灶大片狀融合。并將PWMH與DWMH得分相加計算WMH的總負荷(總分0～6分)。最后，根據(jù)既往文獻[14]將WMH由嚴重程度進行分組研究，PWMH與DWMH分別分為0～1分組，2～3分組；PWMH+DWMH總負荷分為0～2分組和3～6分組。

2 結 果

2.1 進展組與非進展組基線人口學特征、臨床特點、影像學特點比較 共納入NICE患者324例，其中進展組70例，非進展組254例，2組間性別、年齡差異無統(tǒng)計學意義，組間均衡可比。進展組糖尿病、責任動脈狹窄或閉塞、急性感染、新發(fā)缺血性卒中比例較非進展組高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組間PWMH、PWMH+DWNH評分，進展組得較高分數(shù)(PWMH 2～3分、PWMH+DWNH 3～6分者)比例較非進展組高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組間吸煙史、飲酒史、高脂血癥、高血壓、缺血性卒中/TIA病史、缺血性心臟病、抗血小板及降脂治療的比例，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 影響NICE早期進展的多因素Logistic回歸分析 糖尿病、新發(fā)缺血性卒中、急性感染、責任動脈狹窄或閉塞、較高的Fazekas評分(PWMH+DWMH 3～6分、PWMH 2～3分)是影響NICE早期進展的危險因素(見表2)。

表1 研究對象的人口統(tǒng)計學、臨床特征和影像學特點比較

表2 影響NICE進展的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

本研究探討了NICE患者早期進展的相關預測因素。根據(jù)本研究結果顯示，早期進展者比例為21.6%。一項加拿大學者的研究中TIA和輕型卒中早期進展的比例為4.1%[15]，但該研究中入組的是年齡≥18歲的患者。本研究與既往類似研究的早期進展比例不完全一致，考慮與各研究入組標準及對于早期進展的定義不一致相關。本研究選取的年齡范圍為≥60歲的老年患者，常合并動脈粥樣硬化或糖尿病等基礎疾病，因此早期進展比例較高。

根據(jù)多因素Logistic回歸分析，糖尿病為NICE患者早期進展的獨立預測因素，這與既往研究中的結論一致[16]。在多項急性缺血性腦卒中的臨床研究均發(fā)現(xiàn)，發(fā)生卒中后血糖持續(xù)增高可預示梗死灶的擴大及神經(jīng)功能預后不良，并增加遠期的致殘率[17，18]。血糖增高患者易發(fā)生早期進展的原因如下述：(1)高血糖對神經(jīng)的直接毒性作用，可加重腦水腫，并促進金屬基質蛋白酶-9(MMP-9)的生成[19]，MMP-9是降解細胞外基質以及內(nèi)皮細胞之間緊密連接的蛋白酶，可降解毛細血管周圍基底層的分子，并促進血管生成和神經(jīng)發(fā)生，從而促進細胞死亡[20]，加重腦損傷及神經(jīng)功能缺損。(2)血糖增高可導致腦內(nèi)乳酸水平增高，加重酸中毒，繼而加重早期的神經(jīng)功能缺損。因此，積極控制血糖水平是預防卒中后功能殘疾的重要因素。

根據(jù)我國的CICAS研究顯示，顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄占所有缺血性腦血管病因的46.6%，病情預后較差[21]。雖然上述結論不能完全代表NICE人群，但在本研究中也發(fā)現(xiàn)，責任動脈的狹窄和閉塞可預測NICE患者早期進展。Maas等[22]的研究顯示，NIHSS評分對急性缺血性卒中患者近端動脈(基底動脈、頸內(nèi)動脈、大腦中動脈M1和(或)M2段、大腦前動脈A1和(或)A2段、大腦后動脈、椎動脈)閉塞的預測能力很差。Asdaghi等[23]的一項前瞻性基于多模態(tài)核磁共振的隊列研究表明，TIA和輕型卒中患者雖然急性期梗死灶較小，臨床癥狀輕微，但通常伴有顯著的缺血半暗帶，基線組織低灌注患者7 d時DWI病灶復發(fā)率明顯高于基線無灌注異?；颊?，所有在7 d時的新病變都發(fā)生在最初的低灌注組織區(qū)域內(nèi)，因此，Asdaghi等認為這些病例中的早期缺血的“復發(fā)”代表了缺血過程的自然演變和半暗帶缺損區(qū)內(nèi)梗死的“完全化”，而并非新發(fā)的缺血性梗死灶?；谏鲜鲈颍瑢τ诎橛胸熑蝿用}狹窄或閉塞，但NIHSS評分低的NICE患者雖然診斷為輕度卒中，應特別警惕低灌注導致的梗死灶擴大，在治療上需更加積極。

在本研究中早期進展組有14.3%的患者出現(xiàn)新發(fā)缺血性卒中，一項來源于21個國家的登記結果研究，TIA和輕型卒中發(fā)生后的2 d及7 d再發(fā)生卒中的風險分別為1.5%、2.1%[24]。中國國家卒中登記研究(CNSR)的數(shù)據(jù)顯示，對于輕型卒中患者，在急性期盡管給予了規(guī)范的卒中治療，在發(fā)病7 d內(nèi)仍有11.5%的復發(fā)率[3]。以上數(shù)據(jù)均顯示，NICE患者急性期卒中復發(fā)也是導致早期進展的原因之一。對于卒中復發(fā)患者，早期識別并給與個體化的干預措施是尤為重要的。

缺血性卒中患者常合并肺部感染等急性感染。針對全部缺血性卒中人群的數(shù)據(jù)顯示，約5.6%的缺血性卒中患者合并肺部感染，15%～25%死于肺部感染[25]。毫無疑問，住院期間的急性感染加重卒中患者的病情，延長臥床時間，增加發(fā)生肺栓塞、下肢靜脈血栓等并發(fā)癥的可能，繼而導致反復感染及不良預后。Wartenberg等[26]發(fā)現(xiàn)，急性感染是卒中后不良功能結局的獨立預測因素。本研究也發(fā)現(xiàn)，在NICE人群中，急性感染(包括泌尿系感染和肺部感染)增加卒中早期進展的風險。

隨著顱腦MRI的普及，WMH的檢出率逐漸增高，我國一項基于社區(qū)的前瞻性隊列的數(shù)據(jù)顯示，35歲以上的人群中，PWMH的患病率為72.1%，DWMH的患病率為65.4%。WMH在缺血性中風患者中比普通人群更為常見[27]。近年來許多研究均發(fā)現(xiàn)，WMH與腦小血管病、阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病有良好的相關性[28，29]。WMH不僅與普通人群的缺血性卒中風險增高相關，WMH負荷增加在非房顫缺血性卒中患者隊列中與復發(fā)缺血性卒中發(fā)生風險獨立相關[30]。越來越多的研究均提示缺血性卒中患者的WMH與不良預后獨立相關，包括癡呆[31]、功能性殘疾[32]和死亡[33]。WMH的嚴重程度與缺血性卒中患者的梗死擴大和更大的梗死體積有關[34，35]，但大部分研究是基于整個缺血性卒中人群或研究其長期預后。我們的回顧性隊列著重揭示了較高的Fazekas評分(PWMH+DWMH 3～6分、PWMH 2～3分)和NICE患者早期進展之間的相關性。目前，WMH的發(fā)病機制尚不明確，可能是由多種復雜因素相互作用的結果。Panton等[36]認為各種危險因素所致的管腔狹窄、管壁增厚、平滑肌細胞丟失等可引起慢性腦低灌注，血管自我調節(jié)功能障礙，繼而引起慢性、彌漫性腦缺血，從而導致脫髓鞘、少突膠質細胞的丟失及軸索損傷，最終引起MRI上可見的WMH。而血管的結構性病變(管腔狹窄、管壁增高、平滑肌細胞丟失)或高血壓等危險因素導致的內(nèi)皮損傷，破壞血腦屏障，從而引起腦缺血及WMH[37]。因此，我們推測，WMH存在較高的Fazekas評分的患者所代表的慢性低灌注、血腦屏障破壞、血管調節(jié)功能差等病理變化增加了腦組織對急性缺血的易感性，引起NICE患者的早期進展。但我們并未發(fā)現(xiàn)DWMH 2～3分與早期進展的相關性，推測其可能的原因在于PWMH與DWMH發(fā)病機制的異質性。Kim等[13]認為光滑的PWMH可能與間質液體的增加有關，不規(guī)則的PWMH更有可能是由慢性血流動力學不足(低灌注)決定的，而DWMH可能更多地歸因于小血管疾病。綜上所述，重度WMH負荷增加NICE進展的風險，而影像學檢查有助于WMH的早期發(fā)現(xiàn)。本研究采用的是對于臨床中更為便捷的Fazekas視覺評分法評估WMH，Zerna等[38]認為，對于TIA及輕型卒中患者，基于Flair序列對WMH進行定量測量與Fazekas視覺評分高度相關。而在實際臨床工作中，F(xiàn)azekas視覺評分具有更強的可操作性。WMH的評估可能有助于臨床預測，也可能影響治療決策，但這需要在嚴格設計的隨機對照試驗中進行驗證。但目前為止，還沒有被證實有效的治療方案來減緩或阻止WMH病變的進展。

綜上所述，NICE患者早期進展與多種因素相關，如存在糖尿病及發(fā)病時血糖高的患者；影像上可見責任動脈狹窄或閉塞、較高的Fazekas評分(PWMH+DWMH 3～6分、PWMH 2～3分)；住院期間的并發(fā)癥如急性感染、新發(fā)缺血性卒中，對于這部分易感人群，應積極進行早期干預，預防疾病進展。但本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究為單中心的回顧性研究，對于入組病例的選擇可能存在偏移。其次，對于早期進展的判斷標準、發(fā)生時間等，國內(nèi)外研究仍未達到統(tǒng)一。最后，研究樣本量較小，仍需多中心大樣本的前瞻性研究來進一步探索NICE患者早期進展的指標及其中的病理生理學機制。