邊志杰，劉傲飛，劉云娥，江 健，周新林，姜衛(wèi)劍

隨著生活水平提高和人口老齡化進程加快，我國卒中發(fā)病率逐年升高。流行病學研究顯示，大多數(shù)卒中患者伴認知功能損害，生活質(zhì)量下降，給家庭和社會造成很大經(jīng)濟負擔。卒中對生活質(zhì)量的負面影響不僅因為神經(jīng)功能缺損，而且源于認知功能損害[1]。顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞引起的大腦灌注不足可導致缺血性腦血管病，從而引起認知功能損害[2]，同樣可能會加速輕度認知功能損害(mild cognitive impairment，MCI)向阿爾茨海默氏病(Alzheimer disease，AD)的轉(zhuǎn)化進程[3]。頸內(nèi)動脈、大腦中動脈狹窄與認知功能損害密切相關(guān)[4]；核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)影像上不伴隨誘發(fā)病變的重度頸內(nèi)動脈或大腦中動脈狹窄或閉塞患者通常表現(xiàn)出認知功能損害[5]；而且不伴卒中和梗死灶的顱內(nèi)動脈狹窄患者依然會出現(xiàn)認知功能損害[6]。目前，對頸內(nèi)動脈狹窄與認知功能損害的研究較多，然而，關(guān)于左、右顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞對認知功能損害的研究尚少。

顱內(nèi)動脈狹窄或閉塞引起的腦梗死和腦白質(zhì)損傷同樣會引起的認知功能損害[7，8]。本研究綜合考慮，選取腦內(nèi)不伴關(guān)鍵部位梗死的患者進行研究，并排除年齡相關(guān)的腦白質(zhì)損傷的組間差異。簡易精神狀態(tài)評價量表 (mini-mental state examination，MMSE)[9]和蒙特利爾認知評價量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)[10]是臨床上常用的篩查認知功能損害的工具。本研究在應用以上工具的同時還應用了多維心理網(wǎng)絡平臺[11]對患者認知功能進行綜合評估，探討了左、右顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞對患者認知功能的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象 研究對象來源于2013年9月～2016年5月期間在中國人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學中心“腦卒中醫(yī)療救治研究中心”門診和住院患者。根據(jù)3T-MRI 液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)序列的Alberta卒中項目早期CT評分(Alberta stroke program early CT score，ASPECTS )[12]和后循環(huán)Alberta卒中項目早期CT評分(posterior circulation Alberta stroke program early CT score，pc-ASPECTS)[13]剔除可能引起認知功能損害的關(guān)鍵顱內(nèi)動脈供血區(qū)梗死患者，挑選左、右ASPECTS和pc-ASPECTS評分均為10分患者。患者分為正常組、左、右顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞組等3組。其中，正常組53例(顱內(nèi)不伴梗死灶且顱內(nèi)動脈無狹窄)；左側(cè)顱內(nèi)動脈重度狹窄或者閉塞患者15例(左側(cè)大腦中動脈重度狹窄或閉塞患者9例，左側(cè)頸內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞患者6例)；右側(cè)顱內(nèi)動脈重度狹窄或者閉塞患者13例(右側(cè)大腦中動脈重度狹窄或閉塞患者6例，右側(cè)頸內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞患者7例。本研究應用年齡相關(guān)的白質(zhì)脫髓鞘改變(age related white matter changes，ARWMC)量表[14]根據(jù)4分量表對白質(zhì)病變程度進行評分。

1.1.1 入組標準 正常組：年齡大于18歲；無卒中或短暫腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)；經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial Doppler，TCD)、計算機斷層掃描血管造影(computed tomography angiography，CTA)或核磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)提示無狹窄或狹窄程度<50%；聽力和視力可以配合完成檢查。

左、右顱內(nèi)動脈狹窄狹窄或閉塞組：年齡大于18歲；擇期血管內(nèi)治療患者；MRA、CTA或數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)提示頸內(nèi)動脈、大腦中動脈重度狹窄(≥70%)或閉塞；無其他血管異常(如動脈瘤或動脈血管畸形)；聽力和視力尚可，可以配合完成本研究。

1.1.2 排除標準 除外顱內(nèi)占位病變或可能影響認知功能的關(guān)鍵部位腦梗患者；除外神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病或非血管性因素導致的認知功能損害；除外可能導致認知功能損害的系統(tǒng)性疾病(如肝腎功能不全、甲狀腺疾病等、癲癇、腦外傷、腦炎、腦腫瘤等)；除外腦出血或血腫患者；除外焦慮抑郁和精神病患者；除外無3T-MRI影像患者。

本研究經(jīng)中國人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學中心倫理委員會批準，且所有患者知情同意，依照赫爾辛基宣言(1964)實施。

1.2 實驗方法

1.2.1 臨床資料收集 本研究收集患者臨床資料包括：性別、年齡、利手、身高、體重、受教育程度等基本資料；高血壓、糖尿病、高脂血癥等血管危險因素；高同型半脫氨酸、高敏C反應蛋白升高、吸煙史、飲酒史、腦梗死家族史、腦出血家族史、冠心病等動脈粥樣硬化危險因素；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分和改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)評分。

1.2.2 神經(jīng)心理學評估 本研究應用臨床上常用的MMSE[15]、MoCA[16]量表和多維心理網(wǎng)絡平臺[11]對患者認知功能進行評估。MMSE是國內(nèi)外應用最廣泛的認知篩查量表，其內(nèi)容覆蓋定向力、記憶力、注意力、計算力、語言能力和視空間能力?；谥袊鴩?，選用上海精神衛(wèi)生中心MMSE對癡呆進行劃界的標準對所有研究對象進行初步認知功能評估：文盲組≤17分，小學組≤20分，初中及以上組≤24分[17]。MoCA覆蓋注意力、執(zhí)行功能、記憶力、語言能力、視空間結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算力和定向力等認知功能，其評估認知功能損害的劃界分為<26分。多維心理網(wǎng)絡平臺測試項目包括選擇反應時測試(均值)[18]，瑞文推理測驗[19]，數(shù)字數(shù)量大小比較[20]，三維心理旋轉(zhuǎn)[21]，簡單數(shù)字計算(20以內(nèi)減法)[22]，言語工作記憶(順背和倒背)[23]，詞語辨析測驗[24]，數(shù)字序列推理[25]，空間工作記憶測驗[26]，視覺追蹤測驗[27]，詞語記憶[28]，物體數(shù)量認知[29]，圖片記憶測驗[30]等，其成績采用百分位數(shù)進行描述，分數(shù)越高表現(xiàn)越好。

2 結(jié) 果

為了探討左、右顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞對認知功能的影響，對左、右顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞組患者和正常組的基本指標和神經(jīng)心理量表評分進行比較。

2.1 基本指標 左、右側(cè)顱內(nèi)動脈重度狹窄或者閉塞組患者和正常組基本指標比較結(jié)果顯示三組被試者的性別構(gòu)成比[正常組男性=23(43.4%)，左側(cè)男性=10(66.7%)，右側(cè)男性=11(84.6%)；P=0.016]和受教育年限(正常組：12.0 4±0.52，左側(cè)：9.87±0.76，右側(cè)：9.20±0.93；P=0.026)存在顯著差異；而年齡，NIHSS、mRS評分，高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、高敏C反應蛋白升高、吸煙、飲酒、腦梗死家族史、腦出血家族史、冠心病、白質(zhì)脫髓鞘改變等構(gòu)成比在三組患者間均無顯著差異(見表1)。

表1 左、右顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞組與正常組基本指標比較及P值

注：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001

2.2 神經(jīng)心理量表評估 神經(jīng)心理量表評估結(jié)果顯示時間定向力(P=0.002)、記憶(P=0.021)、MMSE(P=0.009)和詞語辨析測驗評分(P=0.002)在三組間均具有顯著差異。組間比較表明左、右側(cè)顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞患者的時間定向力、記憶、MMSE評分均低于正常組，且左側(cè)顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞患者與正常組之間的差異更具顯著性(正常組：7.00±0.37，2.41±0.12，28.24±0.38，左側(cè)：4.85±0.10；1.69±0.26；26.92±0.47；P<0.01，P<0.05，P<0.01)；左、右側(cè)顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞患者的詞語辨析測驗評分顯著低于正常組(正常組：68.13±3.93，左側(cè)：46.71±5.52，右側(cè)：41.58±8.51；P<0.05，P<0.05)；而左、右側(cè)顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞患者組間的時間定向力評分、記憶評分、MMSE總分、詞語辨析測驗評分均無顯著差異(見圖1)。MMSE其他子項、MoCA及子項、選擇反應時測試(均值)、瑞文推理測驗、數(shù)字數(shù)量大小比較、三維心理旋轉(zhuǎn)、簡單數(shù)字計算(20以內(nèi)減法)、言語工作記憶(順背和倒背)、數(shù)字序列推理(簡化版)、空間工作記憶測驗、視覺追蹤測驗，詞語記憶，物體數(shù)量認知，圖片記憶測驗等評分在三組患者間差異不具顯著性。

圖1 左、右側(cè)顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞組和正常組具有顯著差異的認知功能評分比較及組間差異，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001

3 討 論

腦血管疾病會導致認知功能損害，不伴腦梗死的重度頸內(nèi)動脈和大腦中動脈重度狹窄或閉塞患者廣泛區(qū)域的腦血管儲備下降可能與認知功能損害相關(guān)[31～33]。腦動脈狹窄所致大腦慢性低灌注使神經(jīng)元由于缺氧而細胞有氧代謝被抑制，處于低能狀態(tài)的神經(jīng)元很容易繼發(fā)病理特征[34]，皮質(zhì)梗死、腔隙梗死或腦白質(zhì)缺血損傷等均可導致認知功能損害[4，33，35]。另外，高血壓、糖尿病、吸煙等均與認知功能減退相關(guān)[36]，而重度頸動脈狹窄、重度腦白質(zhì)損害和高同型半胱氨酸血癥是其獨立危險因素[37，38]。本研究應用基于FLAIR的ASPESCTS評分選取評分為10分患者，排出了腦梗死對認知功能損害的影響；對入組患者進行ARWMC評分，并計算組間構(gòu)成比排除了白質(zhì)病變引起的組間認知功能差異；對入組患者一般資料進行統(tǒng)計分析，除性別構(gòu)成比和年齡外其他資料均無統(tǒng)計學差異，避免了影響患者認知功能的其他干擾因素。本研究將患者分為了左、右顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞組和正常組。

認知功能包含定向力、記憶、執(zhí)行功能、注意力、計算能力等很多方面，認知功能損害早期可能只存在某些認知功能下降，但這將成為更多認知功能下降的重要危險因素。MMSE和MoCA是臨床上常用的篩查認知功能損害的工具，本研究在應用以上工具的同時還應用了多維心理網(wǎng)絡平臺[11]對患者多種認知功能評估，探討了左、右顱內(nèi)動脈血管重度狹窄對認知功能損害的影響及差異。

大腦皮質(zhì)功能正常是認知保持正常狀態(tài)的基礎，其任何功能和結(jié)構(gòu)的異常均可導致認知功能損害。顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞可能會導致患側(cè)大腦半球灌注流量明顯減少，是引起缺血性腦血管病的重要因素之一，危害公眾健康，增加缺血性卒中發(fā)生風險，是導致認知功能損害的重要原因。目前，多數(shù)研究對頸內(nèi)動脈狹窄與認知功能損害的關(guān)系較為關(guān)注，而顱內(nèi)動脈狹窄部位與認知功能損害的研究較少。頸動脈狹窄患者MMSE和MoCA總分，視空間執(zhí)行能力，注意力，延遲記憶均顯著降低；左側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄患者MMSE和MoCA總分，視空間執(zhí)行能力，語言和記憶評分均顯著低于右側(cè)頸動脈狹窄組[4，39～41]；右側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄組的視空間執(zhí)行功能得分低于左側(cè)狹窄組和對照組[40，41]。輕度大腦中動脈狹窄患者MoCA總分，注意，語言，抽象，延遲回憶和定向力得分均顯著降低；左側(cè)狹窄患者語言能力評分明顯降低；右側(cè)狹窄患者抽象能力評分顯著降低[42]。以上研究表明頸內(nèi)動脈、大腦中動脈與認知功能損害密切相關(guān)，本研究更為關(guān)注既包含頸內(nèi)動脈又包含大腦中動脈的顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞患者，并深入探討單側(cè)顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞對患者認知功能的影響。本研究表明單側(cè)顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞與患者時間定向力、記憶力、MMSE和詞語辨析測驗評分下降相關(guān)，左側(cè)病變患者以上認知功能較正常組顯著降低，具有統(tǒng)計學意義，而右側(cè)病變除詞語辨析功能顯著低于正常組外，其他三項認知功能與正常組無顯著差異。不同的認知功能在腦內(nèi)的功能定位不同，額葉卒中造成的認知功能損害最為嚴重，其中視空間執(zhí)行功能、定向力、記憶、注意損害尤為明顯；頂葉卒中主要是損害命名、抽象思維、注意與計算及短時記憶[43]；顳葉卒中主要影響語言、記憶和執(zhí)行功能；基底節(jié)卒中導致多方面認知改變，記憶、語言和執(zhí)行功能相對明顯；枕葉卒中主要影響視空間執(zhí)行功能[44]。本研究時間定向力損害可能與額葉或丘腦區(qū)低灌注相關(guān)，短時記憶功能損害與頂葉低灌注有關(guān)[43]，詞語辨析測驗主要的定位區(qū)域為左下前額葉皮質(zhì)[45]，且左側(cè)顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞對以上功能影響更嚴重。不同的供血動脈系統(tǒng)狹窄，引起相應腦區(qū)的低灌注，繼而產(chǎn)生相應的認知功能損害。本研究性別構(gòu)成比和受教育年限的組間差異是否與以上顯著差異有關(guān)有待進一步研究。

本研究分析了左、右顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞與認知功能損害的關(guān)系。入組患者均無腦梗死，表明顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞導致的大腦灌注不足使得患者未出現(xiàn)梗死前可能已經(jīng)存在不同程度和種類的認知功能損害?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，可推斷左側(cè)較右側(cè)顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞可能更容易導致某些認知功能下降；而無論左、右側(cè)顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞均會導致詞語辨析能力下降。認知功能損害目前尚無特效療法，但通過盡早發(fā)現(xiàn)腦血流灌注和認知功能異常，并給予積極治療可有效延緩認知功能損害的進展[8]。因此，對于有腦血管病基礎的患者早期發(fā)現(xiàn)認知功能的改變，并對不同部位顱內(nèi)動脈重度狹窄或閉塞患者制定針對不同認知功能的康復計劃，早期進行認知干預和治療，對改善或減緩認知功能損害具有重要意義。