程雨欣 李賽 蘇曉紅

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所性病科，南京210042

生殖支原體（Mycoplasma genitalium，MG）被認(rèn)為是除淋球菌和沙眼衣原體外，另一重要的泌尿生殖道感染病原體，可導(dǎo)致男性非衣原體非淋菌性尿道炎、直腸炎、附睪炎以及女性宮頸炎、盆腔炎性疾病（pelvic inflammatory diseases，PID）等，并與自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)密切相關(guān)［1-2］。我國(guó)關(guān)于MG的流行病學(xué)研究較少，性病高危人群和性病門診有癥狀的患者中MG患病率為3.4%～28%［3］。目前，對(duì)MG耐藥情況的研究極其匱乏。南京地區(qū)2011—2015 年性病門診男性MG陽性尿道炎患者中，MG大環(huán)內(nèi)酯和喹諾酮耐藥相關(guān)基因（23S rRNA 和parC）的突變率均高達(dá)89%［4］，提示南京地區(qū)MG 耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻。我國(guó)至今尚未頒布MG 感染診斷與治療的專家共識(shí)或指南。因此，了解并學(xué)習(xí)國(guó)外指南對(duì)我國(guó)臨床醫(yī)生在臨床實(shí)踐中的規(guī)范診療具有重要的借鑒價(jià)值和指導(dǎo)作用。本文擬對(duì)新近發(fā)布的歐洲、澳大利亞和英國(guó)的MG診療指南進(jìn)行比較和總結(jié)。

一、指南制定背景

由于MG培養(yǎng)極為困難，商品化的診斷試劑問世不久且未能普及，多數(shù)MG感染并未被早期識(shí)別或僅作為非淋菌性尿道炎（non-gonococcal urethritis，NGU）進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。然而，NGU 及黏液膿性宮頸炎一線治療藥物多西環(huán)素治療MG 感染療效欠佳［5］，MG 對(duì)另一種一線藥物阿奇霉素的耐藥問題近年來日趨嚴(yán)重［6］，且二線治療藥物莫西沙星的治療失敗率也在逐年升高［7］。尤其在英國(guó)2018年報(bào)道了多藥耐藥的“超級(jí)淋球菌”后，有專家指出，如果繼續(xù)當(dāng)前的處理措施，MG 也將在十年內(nèi)變成一種對(duì)一、二線抗生素耐藥的超級(jí)微生物［8］?；诖耍^2016 年歐洲MG 感染診療指南（簡(jiǎn)稱歐洲指南）［9］、澳大利亞性健康聯(lián)盟（Australasian Sexual Health Alliance，ASHA）［10］于2017年在其網(wǎng)站上發(fā)布并更新MG 感染指南（簡(jiǎn)稱澳大利亞指南）之后，2018 年英國(guó)性健康與HIV 協(xié)會(huì)（British Association for Sexual Health and HIV，BASHH）［11］也推出了MG感染治療指南（簡(jiǎn)稱英國(guó)指南），以促進(jìn)對(duì)MG感染的精確診斷和有效治療，以及對(duì)抗生素耐藥的控制。

二、指南解讀及比較

歐洲、澳大利亞和英國(guó)指南均從臨床表現(xiàn)、診斷、患者和性伴處理及隨訪方面進(jìn)行了介紹。其中，歐洲和英國(guó)指南還簡(jiǎn)要闡述了MG的流行病學(xué)概況和傳播途徑，并強(qiáng)調(diào)了特殊人群的治療。歐洲及英國(guó)指南的制定均基于文獻(xiàn)檢索，并提供了治療建議的證據(jù)等級(jí)，而澳大利亞指南的內(nèi)容是基于專家共識(shí)，主要來自現(xiàn)有的性傳播感染指南，并未標(biāo)注證據(jù)強(qiáng)度。

（一）MG的傳播途徑與臨床表現(xiàn)

除了既往認(rèn)為的通過生殖器-生殖器黏膜接觸傳播外，歐洲［9］和英國(guó)［11］指南指出，肛門直腸部位MG 的檢出提示MG 也可經(jīng)陰莖-肛門性交傳播。而口咽部MG 的攜帶并不常見，提示口交并非主要傳播方式。值得注意的是，歐洲指南［9］提出，雖然母嬰傳播尚未被系統(tǒng)研究，但已有新生兒呼吸道中檢出MG的報(bào)道。

性病門診就診的男性MG感染者中，約70%為無癥狀感染［9］，常見的臨床表現(xiàn)包括尿痛、尿道分泌物等尿道炎癥狀，以及直腸炎［9-10］和包皮龜頭炎［11］。有可能出現(xiàn)反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎［9-10］、附睪炎［9-11］等并發(fā)癥。就診的女性中，約40% ～75%患者為無癥狀感染［9］，常見癥狀包括陰道分泌物、尿痛、宮頸炎、下腹痛、月經(jīng)間期出血和性交后出血。并發(fā)癥有PID、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、早產(chǎn)、流產(chǎn)等［9-11］。

（二）MG檢測(cè)的指征及實(shí)驗(yàn)室診斷

由于大部分MG 感染并不進(jìn)展至疾病狀態(tài)［1，12］，且目前的治療方法有誘導(dǎo)耐藥的可能［13］，三個(gè)指南均暫不推薦對(duì)無癥狀人群進(jìn)行常規(guī)篩查。歐洲指南［9］建議：①有尿道炎、黏液膿性宮頸炎、急性盆腔痛/PID 及急性附睪睪丸炎（＜50 歲）癥狀體征者；②具上述臨床表現(xiàn)者的固定性伴；③有高危性行為者（年齡＜40歲，近1年有＞3次與新性伴的性接觸者）；④與診斷為性傳播感染或PID 者尤其是MG感染者有性接觸者；⑤終止妊娠或其他損傷宮頸屏障的操作前，均應(yīng)檢測(cè)MG。男男性接觸者（men who have sex with men，MSM）中，MG的感染率可達(dá)13.4%，且肛門直腸是最常見的感染部位（8.9%）［14］，因此，歐洲指南［9］建議，對(duì)MSM 人群進(jìn)行包括肛門取樣在內(nèi)的常規(guī)MG檢測(cè)。英國(guó)指南［11］同時(shí)提供了基于GRADE 評(píng)級(jí)系統(tǒng)的推薦等級(jí)：強(qiáng)烈推薦對(duì)NGU 人群、有PID 癥狀和體征的人群進(jìn)行MG 檢測(cè)；對(duì)有黏液膿性宮頸炎癥狀和體征尤其是有性交后出血的人群進(jìn)行檢測(cè)為弱推薦；對(duì)有附睪炎以及性獲得性直腸炎人群進(jìn)行MG 檢測(cè)則為弱推薦；同時(shí)，強(qiáng)調(diào)MG 感染者的當(dāng)前性伴也應(yīng)進(jìn)行MG檢測(cè)。

三個(gè)指南均推薦核酸擴(kuò)增試驗(yàn)（nucleic acid amplification test，NAAT）作為MG 的實(shí)驗(yàn)室診斷方法，在歐洲［9］及英國(guó)［11］指南中還強(qiáng)調(diào)檢測(cè)MG特異性DNA或RNA的NAAT 是唯一可用的診斷方法。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（the US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）在2019 年1 月23 日批準(zhǔn)了首個(gè)用于檢測(cè)MG RNA 的試劑盒（Aptima Mycoplasma genitalium Assay，美國(guó)Hologic 公司）［15］。此外，由于大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌株的普遍存在，歐洲和英國(guó)指南強(qiáng)烈建議對(duì)所有MG陽性的樣本進(jìn)行大環(huán)內(nèi)酯耐藥突變位點(diǎn)的檢測(cè)，并考慮引入喹諾酮類耐藥相關(guān)突變的檢測(cè)。

關(guān)于NAAT檢測(cè)的最佳樣本類型尚缺乏確實(shí)的臨床證據(jù)支持。對(duì)于男性，三個(gè)指南均推薦采用首段尿液（first void urine，F(xiàn)VU）樣本，英國(guó)指南［11］提到FVU 樣本的敏感性可達(dá)98%～100%。對(duì)于女性，澳大利亞［10］和英國(guó)［11］指南均認(rèn)為，陰道拭子敏感性最高，其次為宮頸拭子，同時(shí)檢測(cè)陰道和宮頸拭子可能進(jìn)一步提高敏感性（陰道85.7%，宮頸74.3%，二者聯(lián)合95.7%）。而女性尿液樣本的敏感性低于陰道拭子，不作為首選推薦。歐洲指南［9］則認(rèn)為女性尿液和陰道拭子樣本均有較高的敏感性，且可由患者自行取材。該指南還特別強(qiáng)調(diào)了MSM 人群及高危女性中肛門取材的重要性，雖然肛門感染與MG感染癥狀之間的關(guān)聯(lián)并不確定，但忽略上述人群的肛門標(biāo)本可導(dǎo)致高達(dá)70%的漏檢率。

（三）患者及性伴的處理

1.患者教育：醫(yī)師應(yīng)與患者詳細(xì)解釋MG 感染的病情、傳播方式、如何預(yù)防及并發(fā)癥等，注意強(qiáng)調(diào)MG感染對(duì)患者及其伴侶可能造成的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。同時(shí)，還應(yīng)建議患者避免性接觸，直到他們及其性伴完成治療，癥狀完全消失。關(guān)于禁欲時(shí)間，英國(guó)指南［11］認(rèn)為至少為治療起始后14 d，澳大利亞指南［10］建議治療結(jié)束后14 d。歐洲指南［9］建議應(yīng)對(duì)MG感染者進(jìn)行其他性傳播感染如沙眼衣原體、淋球菌、梅毒、HIV和陰道毛滴蟲的篩查。

2.抗生素治療方案：關(guān)于無并發(fā)癥MG 感染的治療，各指南根據(jù)耐藥情況的知曉時(shí)間及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)推薦了不同的抗生素使用方案（表1）。對(duì)已行大環(huán)內(nèi)酯耐藥位點(diǎn)檢測(cè)且無耐藥的患者，歐洲指南［9］推薦的一線治療方案為阿奇霉素5 日療法（總劑量1.5 g）或交沙霉素；澳大利亞［10］和英國(guó)［11］指南均建議予多西環(huán)素預(yù)處理的序貫治療，但后續(xù)阿奇霉素的療程及劑量略有不同，其中澳大利亞指南建議總劑量2.5 g的4日療程，英國(guó)指南則推薦總劑量2 g的3日療法。澳大利亞的研究［16］顯示，多西環(huán)素與阿奇霉素序貫治療可清除94.8%大環(huán)內(nèi)酯敏感MG 感染；此外，多西環(huán)素與西他沙星序貫治療可清除92.2%大環(huán)內(nèi)酯耐藥MG感染。

如果已知大環(huán)內(nèi)酯耐藥或者阿奇霉素治療失敗，3個(gè)指南均建議使用莫西沙星400 mg，1日1次，療程7或10 d。歐洲指南［9］提出，如果阿奇霉素和莫西沙星均治療失敗，三線治療可考慮多西環(huán)素100 mg，1日2次，共14 d，或普那霉素1 g，1 日4 次，共10 d。英國(guó)指南［11］也列舉了其他證據(jù)單薄但可考慮的替代方案：①多西環(huán)素100 mg，1日2次，共7 d，然后用普那霉素1 g，1 日4 次，共10 d；②普那霉素1 g，1日4 次，共10 d；③多西環(huán)素100 mg，1 日2 次，共14 d；④米諾環(huán)素100 mg，1日2次，共14 d。

表1 歐洲、澳大利亞及英國(guó)生殖支原體感染診療指南中生殖支原體感染診斷方法、采樣、抗生素治療、性伴處理及禁欲時(shí)間等的比較

對(duì)于有并發(fā)癥的MG感染，如PID、附睪睪丸炎等患者，三個(gè)指南均建議采用莫西沙星400 mg，1日1次，口服14 d。

3.特殊人群的治療：妊娠和哺乳期女性MG感染的用藥需要充分權(quán)衡利弊。歐洲指南［9］認(rèn)為妊娠期間的MG 感染可能會(huì)增加自發(fā)性流產(chǎn)和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯敏感的人群可使用5 日療程的阿奇霉素治療，但對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥的MG 感染，考慮到藥物對(duì)妊娠的風(fēng)險(xiǎn)可能超過感染本身，可待分娩后再開始治療。英國(guó)指南［11］認(rèn)為，阿奇霉素導(dǎo)致出生缺陷或不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)極低，3日療程的阿奇霉素可用于妊娠中無并發(fā)癥的MG感染，但妊娠期禁用莫西沙星和多西環(huán)素。哺乳期女性的用藥僅在英國(guó)指南中提及，由于阿奇霉素在母乳中濃度極低，嬰兒的系統(tǒng)暴露遠(yuǎn)低于治療劑量，據(jù)此認(rèn)為哺乳期使用阿奇霉素對(duì)嬰兒造成不良影響的風(fēng)險(xiǎn)很低，但需監(jiān)測(cè)可能出現(xiàn)的因藥物干擾嬰兒胃腸道菌群導(dǎo)致的腹瀉和念珠菌感染。一項(xiàng)大型的隊(duì)列研究［17］確實(shí)發(fā)現(xiàn)，分娩后0 至13 d 使用大環(huán)內(nèi)酯的哺乳女性其新生兒出現(xiàn)幽門狹窄的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。多西環(huán)素、莫西沙星和普那霉素均禁用于哺乳期女性。

4. 不良反應(yīng)：英國(guó)指南［11］同時(shí)提到了藥物的不良反應(yīng)。阿奇霉素、多西環(huán)素、莫西沙星和普那霉素均可引起胃腸道反應(yīng)，尤其當(dāng)應(yīng)用多西環(huán)素時(shí)和阿奇霉素劑量超過1 g時(shí)。對(duì)于同時(shí)服用了可能延長(zhǎng)QT間期藥物的患者，多西環(huán)素和莫西沙星的使用要格外謹(jǐn)慎。此外，當(dāng)患者出現(xiàn)肌肉、肌腱、骨骼或神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)當(dāng)立即停止使用喹諾酮類藥物。肝毒性在喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)中非常罕見（＜1/10 000）。

5.性伴處理：三個(gè)指南均建議對(duì)患者的性伴進(jìn)行MG檢測(cè)以及接受恰當(dāng)?shù)闹委?，以減低其與患者間交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)。歐洲指南［9］建議對(duì)患者出現(xiàn)癥狀或確定MG感染前6個(gè)月期間接觸的所有性伴均應(yīng)進(jìn)行評(píng)估、檢測(cè)和治療。歐洲［9］和英國(guó)［11］指南認(rèn)為對(duì)性伴應(yīng)使用與患者相同的抗生素方案，除非其抗生素耐藥信息有另外的提示。

（四）隨訪判愈

鑒于MG對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的高耐藥率，且喹諾酮類耐藥性檢測(cè)尚未廣泛開展，三個(gè)指南均建議對(duì)患者常規(guī)進(jìn)行檢測(cè)判愈（test of cure，TOC），以減少M(fèi)G尤其是耐藥菌株持續(xù)攜帶并進(jìn)一步傳播的風(fēng)險(xiǎn)。研究［18］發(fā)現(xiàn)，治療后的早期進(jìn)行判愈檢測(cè)可能會(huì)產(chǎn)生假陰性結(jié)果。因此英國(guó)［11］和歐洲［9］指南均強(qiáng)調(diào)首次TOC的時(shí)間不應(yīng)早于治療開始后3周，而澳大利亞指南［10］進(jìn)一步將TOC 時(shí)間推遲至治療開始后4周。

三、結(jié)語

近年來，MG 作為一種性傳播病原體越來越受到關(guān)注。其感染率的升高、持續(xù)性和復(fù)發(fā)性感染造成的遠(yuǎn)期不良影響、以及大環(huán)內(nèi)酯類甚至喹諾酮類耐藥率上升的形勢(shì)都給MG 的診療帶來了新的挑戰(zhàn)。精確的診斷與規(guī)范的治療不僅有助于減少耐藥的發(fā)生，也可進(jìn)一步降低疾病負(fù)擔(dān)。雖然有研究［13］提出了一些既往不作為MG感染常規(guī)治療的藥物如西他沙星、大觀霉素，以及一些新型的抗生素如索利霉素、Lefamulin、Liflodacin 等作為多藥耐藥MG感染的備選治療，但這些藥物尚需更多的體外實(shí)驗(yàn)及臨床研究以證實(shí)其有效性及安全性。目前我國(guó)尚未出臺(tái)MG感染診斷與治療的專家共識(shí)或指南，臨床醫(yī)生對(duì)MG感染者給出診治建議時(shí)須結(jié)合本地區(qū)的耐藥流行情況，同時(shí)考慮到患者的個(gè)體化需求和可利用的資源。未來需完善相關(guān)的流行病學(xué)研究，呼吁有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)在臨床上開展MG核酸檢測(cè)，探索基于我國(guó)MG感染現(xiàn)況的針對(duì)性治療方案，積極開展抗生素耐藥監(jiān)測(cè)，為制定我國(guó)MG感染治療指南提供更多的依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突