馬英博 綜述， 曹文俊 審校

（復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200031）

中性粒細(xì)胞具有很強(qiáng)的吞噬能力，是免疫防御的第一道防線。淋巴細(xì)胞具有調(diào)節(jié)免疫、分泌抗體等功能，與中性粒細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞共同維持免疫穩(wěn)態(tài)。中性粒細(xì)胞在向病變組織遷移、活化后，可分泌細(xì)胞因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等物質(zhì)，從而導(dǎo)致組織損傷及免疫細(xì)胞浸潤(rùn)[1]，部分表型還有抑制淋巴細(xì)胞的功能[2]，可促使慢性炎癥的發(fā)生。因此，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）在一定程度上可反映機(jī)體炎癥和免疫反應(yīng)之間的動(dòng)態(tài)平衡情況[3]。

隨著對(duì)眼部疾病研究的不斷深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)免疫炎癥反應(yīng)在多種眼部疾病的發(fā)生、發(fā)展中有著重要意義[4-6]。在青光眼視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞變性中，多種炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、IL-1α基因表達(dá)均有上調(diào)[7]。外周血某些炎癥因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-6是糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）的炎性生物標(biāo)志物，可幫助臨床對(duì)其進(jìn)行診斷[8]。有研究結(jié)果顯示，濕性老年性黃斑變性患者房水中的脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2（lipocalin-2，LCN-2）水平高于對(duì)照組[9]。LCN-2可以通過(guò)IL-1、IL-17和TNF-α等炎癥因子誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，LCN-2水平升高可提示中性粒細(xì)胞激活。另外，激光誘導(dǎo)脈絡(luò)膜新生血管形成的過(guò)程中存在T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)延遲的現(xiàn)象[10]。

1 NLR的主要臨床應(yīng)用

在腫瘤組織中，中性粒細(xì)胞通過(guò)形成腫瘤細(xì)胞炎性微環(huán)境，促使癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，而淋巴細(xì)胞是抗腫瘤細(xì)胞免疫的主要成分，故高NLR提示炎性狀態(tài)增強(qiáng)，抗腫瘤免疫功能減弱[11]。高NLR已成為結(jié)直腸癌、胃食道癌、肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞性肺癌、乳腺癌、喉癌等多種腫瘤不良預(yù)后的常用生物標(biāo)志物[12-14]。TEMPLETON等[15]的研究結(jié)果顯示，在不同種類(lèi)腫瘤或同一腫瘤的不同進(jìn)展階段中，NLR與多種預(yù)后指標(biāo)如癌癥特異性生存期、無(wú)進(jìn)展生存期、無(wú)病生存期均相關(guān)。另外，中性粒細(xì)胞分泌的炎癥介質(zhì)可導(dǎo)致血管壁損傷或退化，淋巴細(xì)胞尤其是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，并有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[16]。NLR與動(dòng)脈僵硬度和高冠狀動(dòng)脈鈣分值等心血管疾病重要臨床標(biāo)志有關(guān)，NLR也是穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，晚期心力衰竭患者NLR較高，住院死亡率也較高[17]。另外，NLR還可用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的預(yù)后判斷[18-19]。

2 NLR與眼部疾病

2.1 NLR與原發(fā)性青光眼

原發(fā)性青光眼是一種損傷視神經(jīng)及視覺(jué)功能的常見(jiàn)眼部疾病，其特征是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及其軸突退化導(dǎo)致視野缺損，該病是目前導(dǎo)致不可逆盲的首要病因[20]。根據(jù)眼壓升高時(shí)前房角的狀態(tài)，原發(fā)性青光眼可分為原發(fā)性閉角型青光眼（primary angle-closure glaucoma，PACG）和原發(fā)性開(kāi)角型青光眼（primary openangle glaucoma，POAG），其中PACG是我國(guó)青光眼的主要亞型。

LI等[21]對(duì)771例PACG患者和770例對(duì)照者的實(shí)驗(yàn)室及臨床資料進(jìn)行了回顧分析。根據(jù)視野平均缺損（mean defect，MD）情況，將PACG患者分為輕（MD≤6 dB）組、中（6 dB＜MD≤12 dB）組、重（MD＞12 dB）組。3組NLR均升高，NLR與PACG嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，NLR與視野缺損指標(biāo)垂直杯盤(pán)比以及MD有關(guān)，提示NLR與PACG有關(guān)。此外，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，NLR與PACG獨(dú)立相關(guān)，NLR或可作為PACG的生物標(biāo)志物，低水平炎癥反應(yīng)可能參與PACG發(fā)生、發(fā)展。OZGONUL等[22]發(fā)現(xiàn)，高眼壓和POAG患者NLR均高于無(wú)青光眼老年白內(nèi)障對(duì)照者，青光眼視野缺損指標(biāo)模式標(biāo)準(zhǔn)差也與NLR呈正相關(guān)。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)在假性剝脫性青光眼（pseudoexfoliative glaucoma，PXG）中，患者NLR高于對(duì)照者。高NLR在預(yù)測(cè)PXG方面具有參考價(jià)值，與血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）結(jié)合或可成為PXG診斷的一項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)[23]。

2.2 NLR與年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）

低水平慢性炎癥伴隨并可能參與AMD發(fā)病過(guò)程[24]。ILHAN等[25]回顧分析了81例干性AMD患者、84例濕性AMD患者的實(shí)驗(yàn)室及臨床資料，發(fā)現(xiàn)2種類(lèi)型AMD患者的NLR均高于健康者，濕性AMD患者NLR高于干性AMD患者，疾病嚴(yán)重程度與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和NLR呈正相關(guān)。KURTUL等[26]的研究結(jié)果顯示，濕性AMD組NLR顯著高于健康對(duì)照組，干性AMD組NLR與健康對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示NLR是濕性AMD獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并和年齡、糖尿病等危險(xiǎn)因素相關(guān)，推測(cè)炎癥、血管應(yīng)激和氧化應(yīng)激在AMD的損傷和發(fā)病中起重要作用，NLR升高是濕性AMD患者炎癥活動(dòng)增加的潛在指標(biāo)。NIAZI等[27]的meta分析結(jié)果顯示，只有濕性AMD患者外周血NLR高于對(duì)照者，干性AMD患者與對(duì)照者NLR無(wú)差異。SUBHI等[28]通過(guò)比較健康者和濕性AMD患者影像學(xué)檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃斑中央凹病變范圍與NLR呈正相關(guān)。SENGUL等[29]發(fā)現(xiàn)NLR與中央黃斑厚度呈正比，與最佳矯正視力呈反比。

2.3 NLR與DR

DR是糖尿病患者最常見(jiàn)的一種并發(fā)癥和導(dǎo)致視力損害的原因。有研究認(rèn)為，DR是全身炎癥的一種狀態(tài)，而慢性炎癥可促進(jìn)糖尿病患者發(fā)生微血管病變和大血管病變，加速疾病進(jìn)展[30]。NLR升高可能與老年糖尿病微血管并發(fā)癥有關(guān)，早期NLR檢測(cè)可幫助2型糖尿病和DR患者發(fā)現(xiàn)亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化[31]。

WOO等[32]對(duì)30 793名韓國(guó)人進(jìn)行一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果顯示，DR組中性粒細(xì)胞絕對(duì)值高于非DR組。多因素分析結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值對(duì)DR的預(yù)測(cè)能力僅次于糖化血紅蛋白，且中性粒細(xì)胞絕對(duì)值升高與糖尿病患者DR發(fā)生和嚴(yán)重程度有關(guān)，提示中性粒細(xì)胞介導(dǎo)炎癥可能在DR發(fā)病機(jī)制中起重要作用。此外，在一項(xiàng)58例2型糖尿病患者和52名年齡和性別相匹配健康者的比較中，糖尿病患者NLR顯著高于健康者，DR糖尿病患者NLR高于非DR糖尿病患者，說(shuō)明NLR在預(yù)測(cè)糖尿病患者發(fā)生DR方面可能有一定價(jià)值，且并發(fā)DR的糖尿病患者外周血NLR更高，但NLR與糖尿病嚴(yán)重程度沒(méi)有直接聯(lián)系[33]。LUO等[34]meta分析結(jié)果與該結(jié)論一致。

2.4 NLR與干眼癥（dry eye disease，DED）

DED是一種多因素慢性眼病，累及眼表、淚腺和鱗狀腺，可致淚膜數(shù)量、質(zhì)量異常，其中以眼（表）部不適和視覺(jué)障礙為特征，DED可能會(huì)導(dǎo)致視力喪失。

SEKERYAPAN等[35]通過(guò)對(duì)33例非干燥綜合征DED患者統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)DED患者平均NLR為2.8±1.4，顯著高于對(duì)照組（1.6±0.7），提示全身性炎癥可能與非干燥綜合征DED發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。CELIK等[36]開(kāi)展一項(xiàng)針對(duì)78例DED患者的研究發(fā)現(xiàn)，DED患者外周血NLR高于健康者。根據(jù)眼表疾病指數(shù)評(píng)分，將DED患者分為3組：輕度DED（13～22分）、中度DED（23～32分）和重度DED（33～100分），由于NLR在3個(gè)亞組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)NLR雖可作為DED的炎癥生物標(biāo)志物，但可能無(wú)法預(yù)測(cè)其嚴(yán)重程度。

除上述疾病之外，NLR在前部缺血性視神經(jīng)病變[37-38]、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）[39-40]、特發(fā)性視網(wǎng)膜前膜（idiopathic epiretinal membrane，iERM）[41]等疾病中也會(huì)發(fā)生一定改變。

3 NLR聯(lián)合檢測(cè)指標(biāo)

除NLR外，其他炎癥標(biāo)志物，如PLR、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6和TNF-α，也可作為某些眼部疾病的潛在炎癥指標(biāo)。在糖尿病合并DR的患者中，外周血TNF-α水平升高，并且再發(fā)性DR風(fēng)險(xiǎn)和人群TNF-α水平相關(guān)[42]。在一項(xiàng)對(duì)非干燥綜合征DED的研究中，患者PLR顯著升高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[43]。因此，這些指標(biāo)或可與NLR聯(lián)用，從而提高診斷敏感性和特異性。目前，NLR和其他聯(lián)合檢測(cè)指標(biāo)在眼部疾病中的研究現(xiàn)狀見(jiàn)表1。

表1 NLR與其他聯(lián)合檢測(cè)指標(biāo)在眼部疾病中的研究概況

4 小結(jié)

NLR作為系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，在眼部疾病中的研究正相繼展開(kāi)，但在眼部疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的生物學(xué)機(jī)制尚未被闡明。NLR檢測(cè)有簡(jiǎn)便、快捷、經(jīng)濟(jì)等多種優(yōu)點(diǎn)，在未來(lái)或許可作為一項(xiàng)炎癥指標(biāo)用于部分眼部疾病的早期診斷。同時(shí)，聯(lián)合其他檢測(cè)指標(biāo)與影像學(xué)等檢查將有助于對(duì)疾病的病程進(jìn)展進(jìn)行評(píng)估。NLR也或可作為一項(xiàng)常規(guī)指標(biāo)應(yīng)用于患者的隨訪和早期篩查中。然而，NLR作為全身性炎癥指標(biāo)，特異性存在一定不足；目前的研究樣本量均偏小，且大多數(shù)為回顧性研究，得出的臨界值尚不統(tǒng)一，未來(lái)仍需加大樣本量，開(kāi)展前瞻性臨床研究以進(jìn)一步驗(yàn)證。