李慧慧，王亞萍，陶琪，袁秀霞，苗雨，宋學(xué)勤

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科，河南鄭州 450052）

精神分裂癥是最常見的重型精神疾病之一，嚴(yán)重影響了患者的社會(huì)功能及生活質(zhì)量，尤其是精神分裂癥的陰性癥狀及認(rèn)知功能損害［1］。胰島素抵抗（insu lin resistence，IR）是近幾年的研究熱點(diǎn)，越來越多的研究表明，IR在認(rèn)知受損及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用［2］。既往研究報(bào)道，首發(fā)未用藥精神分裂癥患者及一級(jí)親屬存在IR［3］。那么合并IR的首發(fā)未用藥精神分裂癥患者是否認(rèn)知功能受損更為嚴(yán)重，目前尚無研究報(bào)道。本研究根據(jù)胰島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR）將精神分裂癥分為胰島素抵抗組（IR）和無胰島素抵抗組（no－IR），探討首發(fā)未用藥精神分裂癥伴IR對(duì)認(rèn)知功能的影響。

1 材料與方法

1.1 入組對(duì)象選取2017年9月至2019年6月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神科就診的131例首發(fā)未用藥精神分裂癥患者，同時(shí)納入本院醫(yī)護(hù)人員及來本院體檢的健康志愿者90例。對(duì)照組：男36例，女54例；年齡為18～29歲，平均（20 7±3 0）歲；小學(xué)文化程度1例，中學(xué)（初中、高中和中專）64例，大學(xué)（本科及大專）25例。觀察組：男59例，女72例；年齡為18～36歲，平均（20 9±6 1）歲；小學(xué)文化程度 3例，中學(xué)（初中、高中和中專）95例，大學(xué)（本科及大專）33例。兩組在年齡、性別、文化程度方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0 05）。觀察組病程為（5 6±2 7）個(gè)月，PANSS陽性癥狀分為（22 4±5 8）分，PANSS陰性癥狀分為（21 5±6 8）分，PANSS一般病理分為（39 4±8 6）分，PANSS總分為（83 0±13 9）分。所有入組受試者均簽署知情同意書?；颊呷虢M標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（DSM－Ⅳ）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡為18～45歲；（3）首次發(fā)病，未服用過任何抗精神病類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有其他精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病或心腦血管等重大疾??；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）既往藥物治療史，酒精或其他精神活性物質(zhì)濫用史。以90例糖耐量正常人群 HOMA－IR上 1／4位點(diǎn)值 1 44來判定 IR［4］，HOMA－IR≥1 44判定為IR組，HOMA－IR＜1 44判定為no－IR組。

1.2 臨床資料的收集所有入組對(duì)象于入組當(dāng)天完成病史、體格檢查，精神癥狀和認(rèn)知功能評(píng)定。精神癥狀和認(rèn)知功能評(píng)估分別采用陽性和陰性癥狀量表（positive and negative symptom scale，PANSS）和精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)（matrics consensus cognitive battery，MCCB）完成。MCCB包括：（1）連線測(cè)驗(yàn)（TMT）；（2）符號(hào)編碼；（3）霍普金斯詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（HVLT－R）；（4）韋氏記憶量表 －第三版 （WMS－Ⅲ SS）空間廣度；（5）神經(jīng)心理評(píng)估成套測(cè)驗(yàn)（NAB）迷宮；（6）視覺學(xué)習(xí)評(píng)估 －簡(jiǎn)易視覺記憶測(cè)驗(yàn)（BVMT－R）；（7）流暢測(cè)驗(yàn)的 P分構(gòu)成；（8）情緒管理（MSCEIT）；（9）持續(xù)操作 －相同配對(duì)（CPT－IP）（其中SOP包括TMT、符號(hào)編碼和范疇流暢）。量表由1名經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的精神科醫(yī)生完成，認(rèn)知測(cè)試結(jié)果通過認(rèn)知統(tǒng)計(jì)軟件轉(zhuǎn)化為認(rèn)知功能的七大領(lǐng)域分后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查受試者于入組的次日早上6：30～7：30收集空腹肘靜脈血5 mL。血液標(biāo)本置于EDTA抗凝管中，4℃下 3 000 r·min－1離心10 min，分離上層血清，空腹血糖（fasting blood glouse，F(xiàn)BG）水平通過葡萄糖氧化酶法測(cè)定，血清膽固醇（total cholesterol，TCHO）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）及低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）通過酶色度法測(cè)定，電化學(xué)發(fā)光內(nèi)分泌法經(jīng)化學(xué)發(fā)光儀測(cè)定空腹胰島素（fasting ser um insulin，F(xiàn)INS）水平，采用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法（homeo stasis model assessment，HOMA）評(píng)估患者胰島素抵抗情況，HOMA－IR＝FBG（mmol· L－1）×FINS（mU·L－1）／22 5。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 24 0統(tǒng)計(jì)軟件分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果以（±s）表示。連續(xù)變量數(shù)值的分布采用K－S單樣本檢驗(yàn)，兩組連續(xù)變量比較應(yīng)用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，分類變量采用χ2檢驗(yàn)。雙側(cè)P＜0 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 代謝指標(biāo)及認(rèn)知功能觀察組FINS、HOMA－IR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0 001），兩組血清 FBG、TCHO、TG、HDL、LDL水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0 05）。在認(rèn)知功能七大領(lǐng)域中，觀察組的得分較對(duì)照組下降（均P＜0 001）。見表1。

表1 兩組代謝指標(biāo)及認(rèn)知功能比較（±s）

表1 兩組代謝指標(biāo)及認(rèn)知功能比較（±s）

注：TCHO—總膽固醇；TG—甘油三脂；HDL—高密度脂蛋白；LDL—低密度脂蛋白；FPG—空腹血糖；FINS—空腹胰島素；HOMA－IR—胰島素抵抗指數(shù)；SOP—信息處理速度；CPT－IP—注意及警覺性；WMS－Ⅲ—工作記憶；HVLT—詞語學(xué)習(xí)；BVMT—視覺學(xué)習(xí)；NAB—推理和問題解決；MSCEIT—社會(huì)認(rèn)知。

項(xiàng)目 觀察組（n＝131）對(duì)照組（n＝90）t P代謝指標(biāo)TCHO／（mmol·L－1） 3.7±0.8 3.9±1.2 1.232 0.220 TG／（mmol·L－1） 0.9±0.4 0.8±0.4 1.389 0.167 HDL／（mmol·L－1） 1.4±0.3 1.5±0.6 1.240 0.217 LDL／（mmol·L－1） 2.2±0.7 2.0±0.7 1.620 0.107 FPG／（mmol·L－1） 4.4±0.5 4.3±0.4 1.099 0.416 FINS／（mU·L－1） 7.9±3.2 6.2±2.0 4.887＜0.001 HOMA－IR 1.6±0.7 1.2±0.4 5.014＜0.001認(rèn)知功能七大領(lǐng)域分／分SOP 30.5±12.6 49.1±8.4 12.840＜0.001 CPT－IP 29.8±12.3 47.7±8.1 12.738＜0.001 VMS－Ⅲ 38.0±12.6 46.1±7.9 5.706＜0.001 HVLT 37.9±12.6 48.7±7.3 7.823＜0.001 BVMT 41.6±12.1 49.1±8.5 5.325＜0.001 NAB 36.8±9.5 45.2±8.8 6.414＜0.001 MSCEIT 34.1±15.4 49.6±10.5 7.955＜0.001

2.2 臨床癥狀及認(rèn)知功能IR組和no－IR組患者的PANSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0 05）。IR組信息處理速度，注意及警覺性，工作記憶，視覺學(xué)習(xí)差于no－IR組（均P＜0 05），兩組詞語學(xué)習(xí)，推理和問題解決，社會(huì)認(rèn)知得分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0 05）。見表2。

表2 IR組與no－IR組癥狀及認(rèn)知功能比較（±s，分）

表2 IR組與no－IR組癥狀及認(rèn)知功能比較（±s，分）

注：SOP—信息處理速度；CPT－IP—注意及警覺性；WMS－Ⅲ—工作記憶；HVLT—詞語學(xué)習(xí)；BVMT—視覺學(xué)習(xí)；NAB—推理和問題解決；MSCEIT—社會(huì)認(rèn)知。

項(xiàng)目 IR（n＝59）no－IR（n＝72）t P PANSS評(píng)分陽性癥狀 22.3±5.9 22.5±5.9 0.164 0.870陰性癥狀 22.2±7.0 20.9±6.7 0.992 0.323一般病理分 40.7±9.0 39.0±8.7 1.069 0.287 PANSS總分 84.3±14.5 82.4±14.7 0.742 0.457認(rèn)知功能七大領(lǐng)域分SOP 26.6±13.2 33.64±11.3 3.272 0.001 CPT－IP 26.8±12.1 32.3±11.9 2.611 0.010 VMS－Ⅲ 34.7±14.3 40.6±10.4 2.646 0.009 HVLT 36.2±14.4 39.6±10.8 1.546 0.125 BVMT 39.1±13.1 43.56±10.9 2.127 0.035 NAB 35.1±9.6 38.2±9.4 1.844 0.067 MSCEIT 33.3±13.4 34.7±17.0 0.509 0.612

3 討論

精神分裂癥合并代謝綜合征的高發(fā)病率成為目前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者合并代謝綜合征的發(fā)病率為普通人群的2～4倍［5］，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，最終使患者的預(yù)期壽命縮短10～15 a［6］。IR是代謝綜合征的潛在發(fā)病機(jī)理，是2型糖尿病的前兆，并且與血脂異常和炎癥狀態(tài)有關(guān)［7］。因此，探討IR與精神分裂癥的關(guān)系具有重要的臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，首發(fā)未用藥精神分裂癥患者血清FINS及HOMA－IR顯著高于健康對(duì)照組。本研究結(jié)果與早期關(guān)于精神分裂癥與IR的結(jié)論相一致。1996年芬蘭一項(xiàng)出生隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，約45%首發(fā)未用藥精神分裂癥患者存在 IR［8］。Steiner等［9］發(fā)現(xiàn)首發(fā)未用藥精神分裂癥患者胰島素／葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)受損，胰島素敏感性降低可能獨(dú)立于抗精神病藥物，由激素應(yīng)激軸激活或肥胖引起。也有研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者在糖代謝、脂質(zhì)或糖尿病患病率方面與健康對(duì)照組沒有差異［10］，與本研究結(jié)果不一致，可能與后者樣本來源不同，生活環(huán)境及習(xí)慣不同，樣本量較小有關(guān)。本研究選擇首發(fā)未用藥精神分裂癥患者入組，排除了藥源性高胰島素血癥，進(jìn)一步佐證了精神分裂癥本身可能是代謝紊亂的高危人群。

多年來一直認(rèn)為大腦是胰島素不敏感器官，最近研究發(fā)現(xiàn)胰島素在神經(jīng)元存活、神經(jīng)可塑性、記憶力以及認(rèn)知功能中起著關(guān)鍵作用［11］。此外，研究發(fā)現(xiàn)外周IR會(huì)導(dǎo)致腦功能受損，表明代謝紊亂與腦功能退化以及認(rèn)知功能障礙之間存在密切關(guān)系［12］。本研究結(jié)果顯示，首發(fā)未用藥精神分裂癥伴IR的情況下，認(rèn)知受損更為嚴(yán)重，其中信息處理速度，注意及警覺性，工作記憶及視覺學(xué)習(xí)方面更為明顯，提示IR可能參與了精神分裂癥患者的認(rèn)知功能受損。目前IR導(dǎo)致認(rèn)知受損的機(jī)制尚不明確，可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)。（1）Tau蛋白過度磷酸化：Tau蛋白在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著合成和穩(wěn)定微管，維持神經(jīng)正常功能的重要作用，IR抑制部分蛋白磷酸酶和蛋白激酶的活性，使Tau蛋白過度磷酸化，引起神經(jīng)元變性［13］。（2）β淀粉樣蛋白（amyloidβ－protein，Aβ）沉積：Aβ具有明顯的神經(jīng)毒性作用，可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激，影響突觸可塑性。IR時(shí)，Aβ生成增多而降解受到抑制，使神經(jīng)元產(chǎn)生退行性改變［14］。（3）炎癥反應(yīng)：生理濃度 IL－1β、IL－6、TNF－α在學(xué)習(xí)記憶過程中具有重要作用，但過量表達(dá)卻能夠?qū)е聦W(xué)習(xí)記憶功能損害［15］。IR可促使IL－1β、IL－6、TNF－α合成增加［16］，本課題組前期研究也發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者存在炎癥因子水平升高。

綜上，首發(fā)未用藥精神分裂癥患者存在IR，其進(jìn)一步加重了患者認(rèn)知功能障礙。早期識(shí)別并給予胰島素干預(yù)治療可能有助于患者認(rèn)知功能改善。同時(shí)HOMA－IR可作為臨床中評(píng)估精神分裂癥認(rèn)知功能受損嚴(yán)重程度的指標(biāo)。