孔曉艷 魯一兵

南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 210011

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑作為一種用于2型糖尿病(T2DM)患者的降糖藥物，對腎臟和心血管結(jié)局有益[1]。除了降低血糖，SGLT2抑制劑還有其他療效如降低體重、降低血壓、調(diào)節(jié)脂代謝、改善腎臟高濾過、降低血尿酸水平等[2-3]。

尿酸是一種產(chǎn)生于肝臟、肌肉和腸道的弱酸，血液中的尿酸水平由產(chǎn)生和排泄之間的平衡來維持[4]。如果體內(nèi)尿酸產(chǎn)生過多來不及排泄或者排泄機制障礙，則體內(nèi)尿酸潴留過多。近年來大量研究顯示，高尿酸血癥(HUA)可能在代謝綜合征、高血壓、卒中、動脈粥樣硬化等代謝、血流動力學、全身性疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[5]。

HUA常見于T2DM患者[6]。其原因是尿酸在腎臟的排泄受損，這與胰島素抵抗和高胰島素血癥有關(guān)。此外，研究還確定了血尿酸與T2DM患者死亡風險之間的關(guān)系。一項薈萃分析支持血尿酸升高是T2DM患者血管并發(fā)癥和死亡率的獨立預(yù)測因子[7]。降低血尿酸水平可能有助于預(yù)防和治療該人群的血管并發(fā)癥。

目前進入臨床的SGLT2抑制劑有達格列凈(dapagliflozin)、托格列凈(tofogliflozin)、恩格列凈(empagliflozin)、卡格列凈(canagliflozin)、伊格列凈(ipragliflozin)、魯格列凈(luseogliflozin)。本文綜述了新型口服抗糖尿病藥物SGLT2抑制劑對T2DM患者血尿酸水平的影響。

1 尿酸代謝的生理機制

幾乎所有經(jīng)腎過濾的尿酸都被近曲腎小管的S1段重吸收[8]。研究表明，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9(GLUT9)和尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運蛋白1(URAT1)是人類和小鼠腎小管系統(tǒng)中尿酸再吸收的主要調(diào)節(jié)位點。URAT1表達于近端小管的管腔膜，通過運輸尿酸交換氯或有機陰離子[9]。GLUT9有兩種亞型，GLUT9亞型1和GLUT9亞型2[10]。GLUT9亞型2是尿酸重吸收的重要位點，逆向轉(zhuǎn)運尿酸和葡萄糖[11]。

另有少量尿酸由有機陰離子轉(zhuǎn)運體4、10吸收[9]。被重吸收的尿酸通過GLUT9亞型1跨過基底外側(cè)膜，進入間質(zhì)細胞和血液[12]。

濾過的尿酸幾乎被完全重吸收，表明腎小管分泌對總尿酸的清除很重要。分泌主要在近曲腎小管的第二節(jié)(S2)和腎小管的遠端區(qū)域，尿酸通過有機陰離子轉(zhuǎn)運體1、3，從間質(zhì)進入基底外側(cè)膜，由此，尿酸通過多藥耐藥相關(guān)蛋白-4和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體 (由ABCG2基因編碼)，穿過腎頂端膜進入管腔。研究表明，ABCG2功能障礙是HUA和痛風的一個主要原因[8]。此外，鈉/磷酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運體1、4也可將尿酸通過頂端膜轉(zhuǎn)運至腎小管腔內(nèi)[13]。

2 SGLT2抑制劑對尿酸的作用

大量研究表明，SGLT2抑制劑可降低T2DM患者血尿酸水平，不同的SGLT2抑制劑對血尿酸水平影響不全相同。Zhao等[14]薈萃分析顯示，與對照組相比，任何一種SGLT2抑制劑(恩格列凈、卡格列凈、達格列凈、托格列凈、魯格列凈或伊格列凈)均顯著降低血尿酸水平。應(yīng)用恩格列凈治療后，血尿酸水平明顯降低。這種效果在長期治療中持續(xù)存在。亞組分析顯示，早期糖尿病患者尿酸水平降低幅度更大。EMPA-REG試驗也已證實，恩格列凈可降低肥胖糖尿病患者的血尿酸水平[15]。

Davies等[16]評估了卡格列凈對T2DM患者血尿酸水平的影響，結(jié)果顯示，卡格列凈能夠降低研究對象的血尿酸水平，其中20%～30%的HUA患者在初始數(shù)周治療時能夠達到正常的血尿酸水平(<6 mg/dl)，到第12周，尿中尿酸排泄總量恢復(fù)到接近基線水平，這可能反映了血尿酸濃度的持續(xù)下降。以往的藥代動力學和藥效學研究表明，這種血尿酸水平的降低與卡格列凈初始治療數(shù)周尿酸排泄率的增加有關(guān)[17]。

List等[18]進行一項為期12周的研究，該研究加入了為期兩周的飲食/運動安慰劑，并進行了為期4周的隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈治療可以降低血尿酸水平,并且降尿酸幅度與劑量相關(guān)。相反,二甲雙胍單藥治療增加了尿酸水平。與安慰劑和二甲雙胍治療相比，達格列凈治療血尿酸水平降低更多，但隨著達格列凈治療的停止，尿酸并沒有持續(xù)下降。Bailey等[19]的長期擴展試驗(102周)表明，不同劑量的達格列凈與二甲雙胍合用時，尿酸水平顯著降低。Wilding等[20]研究也證實，與安慰劑相比，達格列凈可顯著降低血尿酸水平。

Chino等[21]研究發(fā)現(xiàn)，使用魯格列凈5、10 mg治療的第1天血尿酸水平分別下降1.39、1.33 mg/dl，第3天血尿酸水平分別下降1.76、1.71 mg/dl,這與第7天觀察到的情況類似。用魯格列凈做單劑量與多劑量研究時，第1天所有劑量的尿酸排泄率均顯著高于安慰劑組。且研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平的變化與尿酸排泄率水平的變化呈負相關(guān)。

Ouchi等[22]研究分析了托格列凈降低糖化血紅蛋白與尿酸的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在基線糖化血紅蛋白水平較低的患者中，尿酸水平下降幅度較大。

3 SGLT2抑制劑降低血尿酸的作用機制

3.1 SGLT2抑制劑產(chǎn)生的糖尿效應(yīng)促進尿酸排泄 Caulfield等[23]研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑治療導(dǎo)致尿中葡萄糖排泄增加，最終導(dǎo)致腎小管細胞頂端膜尿酸交換增加，血尿酸釋放增加進入尿中，從而降低血尿酸水平。Novikov等[10]對野生型小鼠使用卡格列凈后，尿中葡萄糖與肌酐的比值、尿酸與肌酐的比值明顯升高，且尿中葡萄糖變化與尿酸增加呈正相關(guān)。

Chino等[21]分析了健康受試者口服SGLT2抑制劑魯格列凈后的血尿酸和尿尿酸排泄率，沒有觀察到SGLT2抑制劑與主要尿酸轉(zhuǎn)運體之間的直接相互作用，且對表達GLUT9亞型2的爪蟾卵母細胞進行體外實驗，用不同濃度的D-葡萄糖刺激爪蟾卵母細胞，當D-葡萄糖濃度達到10 mmol/L時，尿酸顯著流出。這項研究表明，近端腎小管腔內(nèi)葡萄糖的排泄增強，可能通過GLUT9亞型2，促進細胞內(nèi)尿酸鹽的交換，使尿酸分泌增加。事實上，在低估算的腎小球濾過率[<60 ml/(min·1.73 m2)]時，使用SGLT2抑制劑的T2DM患者血尿酸水平隨著糖尿減少，其下降效果減弱[14]。除此之外，Kimura等[24]報道了GLUT9亞型2在集合管中也有表達，可能介導(dǎo)尿酸的重吸收。Lytvyn等[25]研究表明，SGLT2抑制劑抑制腎小管重吸收葡萄糖，導(dǎo)致尿中葡萄糖增加，這可能會抑制集合管中尿酸的重吸收。

3.2 SGLT2抑制劑對URAT1的間接作用 盡管葡萄糖對近端腎小管尿酸鹽重吸收的直接抑制作用已被證實，SGLT2抑制劑也可能通過降低血糖，影響內(nèi)源性胰島素或治療性胰島素的劑量，間接減少URAT1對尿酸鹽的重吸收[10]。Samukawa等[26]對日本T2DM患者的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的交叉研究表明，與安慰劑組相比，魯格列凈在24 h測量期間降低了血清胰島素濃度。而胰島素已被證實可以減少人類的尿尿酸排泄[27]。此外，Toyoki等[28]對鏈脲佐菌素處理致胰島素缺乏糖尿病大鼠的研究表明，胰島素的抗尿酸排泄作用可能與URAT1的上調(diào)有關(guān)，胰島素顯著增加URAT1和降低ABCG2水平，導(dǎo)致尿酸再吸收增加，相比之下，SGLT2抑制劑沒有改變URAT1或ABCG2水平?？紤]到URAT1包含幾個AGC(蛋白激酶A、蛋白激酶G、蛋白激酶C共同組成AGC家族)激酶的一致磷酸化位點，可能是位于胰島素受體底物下游的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路，通過磷酸化調(diào)節(jié)URAT1水平。由此，SGLT2抑制改善了血糖控制，降低內(nèi)源性胰島素的釋放，減少URAT1介導(dǎo)的腎尿酸再吸收，促進了尿酸的排泄。

總之，SGLT2抑制劑對血尿酸降低的作用提示，該類藥物對HUA的糖尿病患者是有益的。至于血尿酸水平下降的機制，目前尚不十分清楚。目前為止，SGLT2抑制劑是一種安全性較高的T2DM治療藥物，為T2DM患者提供了一種全新的選擇，前景較好，由于現(xiàn)有研究的持續(xù)時間有限，仍有許多問題有待進一步研究。