許婧 張淼 劉人心 陳正益 時立新

貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，貴陽 550004

Turner綜合征(TS)又稱先天性卵巢發(fā)育不良綜合征，其表現(xiàn)型為女性，有一個單獨X染色體的核型，而第二條性染色體完全或部分缺失致病[1]。臨床可表現(xiàn)為身材矮小、第二性征發(fā)育不全、原發(fā)性閉經(jīng)、軀體畸形等[2]。本文回顧性分析了貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院近期收治的1例TS合并部分性中樞性尿崩癥、自身免疫性甲狀腺炎患者的臨床特點及診療經(jīng)過，結(jié)合近年來相關(guān)文獻，分析合并尿崩癥及自身免疫性甲狀腺炎的可能機制。

1 病例介紹

患者女性，19歲，因生長發(fā)育遲緩10余年，多飲、多尿3年于2018年3月20日入院?；颊哂讜r起生長發(fā)育明顯慢于正常同齡人，青春期后第二性征未發(fā)育，月經(jīng)未來潮。3年前出現(xiàn)多飲，飲水量約4.5 L/d，每2 h需飲水，尿量與飲水量相當(dāng)，晝尿10次/d，夜尿約3～4次/晚。無怕熱、多汗，體重?zé)o增減?；颊邽榈?胎第1產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生體重1.5 kg。母親孕期未接觸毒物，無孕期用藥史。母乳喂養(yǎng)，學(xué)習(xí)成績一般，智力正常。父母否認近親結(jié)婚，父親體健，母親6年前發(fā)現(xiàn)垂體瘤，于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科行手術(shù)治療。有1弟1妹，均體健，生長發(fā)育同正常同齡人。

查體：血壓128/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高128 cm，體重33 kg，體重指數(shù)20.1 kg/m2，上部量69.6 cm，下部量58.4 cm，指間距128.5 cm。顏面部及頸部散在分布多顆黑痣。耳位無明顯低下，發(fā)際不低，未見頸璞，眼距正常，鼻梁無明顯塌陷，嘴唇增厚不明顯。雙側(cè)甲狀腺無腫大，雙側(cè)乳房B1期。心、肺、腹無特殊。無陰毛、腋毛，外生殖器幼稚型，陰蒂無肥厚。脊柱四肢無畸形。

相關(guān)檢查：尿比重1.015(1.003～1.030)，尿滲透量116 mOsm/(kg·H2O)，血滲透量305 mOsm/(kg· H2O)[275.00～305.00 mOsm/(kg· H2O)]。入院監(jiān)測尿量為5 500～7 300 ml/d。皮質(zhì)醇(8：00) 27.20 μg/dl(4.30～22.40)。1 mg過夜地塞米松抑制試驗：1.03 μg/dl(<1.8 μg/dl)。17-羥孕酮 1.37 μg/L(0.05～1.02)。甲狀腺功能：促甲狀腺激素4.698 mIU/L(0.550～4.780)、FT36.48 pmol/L(3.50～6.50)、FT418.89 pmol/L(11.50～22.70)、甲狀腺球蛋白抗體349.7 U/ml(0.00～60.00)、甲狀腺過氧化物酶抗體542.5 U/ml (0.00～60.00)。性激素:黃體生成素24.32 IU/L(1.90～12.50)、卵泡刺激素77.34 IU/L(2.50～10.20)、催乳素184.34 mIU/L(59.00～619.00)、孕酮1.01 nmol/L(1.08～4.45)、雌二醇<43.31 pmol/L(71.60～529.2)、睪酮1.26 nmol/L(0.50～2.60)。胰島素樣生長因子-1255.0 μg/L(141～483)?？崭轨o脈血糖5.40 mmol/L(3.90～6.10)。電解質(zhì)：鈉145.70 mmol/L(137.00～147.00)、鈣2.61 mmol/L (2.11～2.52)、磷1.53 mmol/L(0.84～1.45)。維生素D317.31 μg/L(30.00～70.00)。血便常規(guī)、腎功能、心電圖、胸片、心臟B超、腹部B超、泌尿系統(tǒng)B超未見異常。骨齡片：符合12.5歲女孩骨齡，骨發(fā)育延遲(圖1)。腹部婦科B超：盆腔內(nèi)低回聲肌性結(jié)構(gòu)大小8 mm×10 mm×6 mm，其內(nèi)未見宮內(nèi)膜，始基子宮可能，未探及雙側(cè)卵巢(圖2)。垂體MR平掃：T1WI垂體后葉高信號未見顯示(圖3)。禁水加壓試驗見表1。外周血淋巴細胞染色體核型分析：45X/46Xi(X)。

患者臨床診斷：TS合并部分性中樞性尿崩癥、自身免疫性甲狀腺炎。在明確部分性中樞性尿崩癥診斷后，給予去氨加壓素0.1 mg口服tid。服藥期間患者每日飲水量、尿量為2 320～2 770 ml，較治療前明顯減少。但患者因家庭經(jīng)濟原因，未能接受生長激素替代治療，擬行性激素替代治療。

2 討論

TS是較常見的染色體異常疾病之一。丹麥有研究估計，TS年發(fā)病率接近50/10萬，診斷中位年齡約15.1歲[3]。國內(nèi)目前尚缺TS發(fā)病率的研究。TS發(fā)病主要是因為在細胞減數(shù)分裂或有絲分裂過程中，完全或部分丟失一條X染色體[2]。TS的染色體核型多樣，以45XO最為常見，約占40%～50%，其他常見類型包括45X/46XX、45X/46XY、45XO/46Xi(Xq)等，另外還有3條X染色體嵌合、Xp22.3缺失、環(huán)形X染色體、等臂Xq染色體、X-常染色體異位等較為少見的情況[1]。本病患者95%以上身材矮小，約85%有骨齡延遲，約50%有肘外翻，約40%有后發(fā)際線低、短頸，其他常見臨床表現(xiàn)包括合并多種色素痣等皮膚改變、其他內(nèi)分泌疾病、心臟及腎臟畸形等，部分患者存在神經(jīng)認知及社會心理問題[1-2]。TS的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為羊水細胞或外周血淋巴細胞染色體核型分析。2017年歐洲內(nèi)分泌學(xué)會發(fā)布的TS臨床實踐指南提出，表現(xiàn)型為女性，有一個單獨X染色體的核型，而第二條性染色體完全或部分缺失的患者，可診斷TS[1]。本例患者社會性別及表型性別均為女性，雖無典型的發(fā)際線低、短頸、肘外翻等體征，但身材矮小，目前身高較正常同齡人身高落后6個標(biāo)準(zhǔn)差，同時有骨齡延遲、第二性征未發(fā)育、原發(fā)性閉經(jīng)、顏面部及頸部多發(fā)黑痣等表現(xiàn)，臨床需高度懷疑TS可能，進一步外周血淋巴細胞染色體核型分析結(jié)果為45X/46Xi(X)，依據(jù)指南診斷標(biāo)準(zhǔn)，可診斷TS。

表1 患者禁水加壓試驗結(jié)果

注：AVP：垂體后葉素；1 mmHg= 0.133 kPa

TS常合并有多種內(nèi)分泌代謝紊亂，包括糖脂代謝紊亂、甲狀腺疾病、腎上腺異常、性腺異常等[4-5]。糖代謝紊亂多表現(xiàn)為糖耐量異常、1型糖尿病、2型糖尿病，其機制尚不完全清楚，可能是由于X染色體的基因數(shù)量減少或缺失使TS患者胰島β細胞功能減退、胰島素樣生長因子-1分泌減少、去甲腎上腺素、皮質(zhì)醇水平升高、甘油三酯代謝紊亂等，使其糖尿病發(fā)病風(fēng)險升高[6-8]。約15%～30%的TS患者可以合并甲狀腺疾病，包括甲狀腺功能減退癥、各種甲狀腺炎等[1]。TS合并甲狀腺疾病的具體機制仍不明確，鑒于TS患者其他自身免疫性疾病，如免疫相關(guān)炎性腸病的發(fā)病率也較高，推測X染色體異?？赡茉谧陨砻庖咝约膊〉陌l(fā)病中起到重要作用[9]。研究表明，約41%的TS患者可以合并甲狀腺自身抗體陽性，其中含等長臂染色體46Xi或Xq的TS患者自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病率明顯高于其他核型患者，推測等長臂X染色體可能在自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[10]。進一步也有研究表明，X染色體的長臂上有一個主要組織相容性復(fù)合體位點，該區(qū)域的缺失可能導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)不足[11]。本例患者血糖正常，F(xiàn)T3、FT4、促甲狀腺激素水平正常，甲狀腺體積不大，但甲狀腺過氧化物酶抗體及甲狀腺球蛋白抗體均為陽性，考慮為自身免疫性甲狀腺炎?；颊呷旧w核型為45X/46Xi(X)，考慮其含有的等長臂X染色體與其自身免疫性甲狀腺炎發(fā)病相關(guān)。

針對患者多飲、多尿癥狀，多次查尿比重顯示正常或低于正常，尿滲透量低，垂體MRI提示垂體后葉高信號消失，需高度懷疑尿崩癥可能，進一步行禁水加壓試驗。患者前一日夜間自行禁水且夜間睡眠期間未飲水。故禁水加壓試驗前的尿比重正常。因禁水加壓試驗前無需禁水，患者晨起第一次排尿后開始飲水，至試驗初始時，尿滲透壓降低。結(jié)束禁飲前測量體重(30.5 kg)已較基線值(32.0 kg)下降4.6%，達到結(jié)束禁飲標(biāo)準(zhǔn)，且計算的血漿有效滲透壓已連續(xù)3次超正常值，而尿滲透壓持續(xù)小于600 mOsm/(kg·H2O)，說明患者的腎小管濃縮能力有限。皮下注射垂體后葉素2 h后尿滲透壓升高35.8%(9%～50%)，故診斷為部分性中樞性尿崩癥。且患者在服用去氨加壓素0.1 mg tid后，尿量及飲水量較治療前明顯減少，治療反應(yīng)也支持中樞性尿崩癥的診斷。

中樞性尿崩癥的病因多樣，包括垂體后葉素基因或其受體基因突變導(dǎo)致的各種遺傳性疾病、垂體發(fā)育不良、神經(jīng)垂體異位等先天性垂體疾病，繼發(fā)于全身疾病的各種感染性、浸潤性、免疫性疾病，繼發(fā)于下丘腦-垂體腫瘤、手術(shù)、外傷及顱內(nèi)其他疾病等[12-14]。TS合并尿崩癥的病例報道較少，目前PubMed及國內(nèi)數(shù)據(jù)庫檢索到的僅有6例，具體染色體核型及其他臨床表現(xiàn)見表2[15-19]?？偨Y(jié)目前國內(nèi)外報道的TS合并尿崩癥患者的染色體核型，并未發(fā)現(xiàn)某種核型在合并尿崩癥發(fā)病中所占比例較高。

本例患者在排除了全身感染性疾病、浸潤性疾病、手術(shù)、外傷等因素后，考慮中樞性尿崩癥。患者病程長，雖垂體MRI未見明顯占位，但仍需長期隨訪，監(jiān)測垂體MRI變化以除外腫瘤可能。TS合并尿崩癥的發(fā)病機制尚不清楚，國內(nèi)有學(xué)者推測可能與自身免疫相關(guān)[19]。本例患者同時合并自身免疫性甲狀腺炎，自身免疫性疾病是否與其尿崩癥發(fā)病相關(guān)，目前尚不清楚，需要進一步研究證實。

TS的治療重點是促生長及誘導(dǎo)并維持第二性征發(fā)育[2]。2017年歐洲內(nèi)分泌協(xié)會發(fā)布的TS臨床實踐指南推薦早期(4～6歲，最好是12～13歲之前)開始生長激素治療。11～12歲開始雌激素替代治療。建議低劑量雌二醇作為首選雌激素，全身性給藥，首選經(jīng)皮給藥。月經(jīng)來潮或雌激素治療2年后增加孕酮[1-2]。本例患者影像學(xué)報告提示骨齡發(fā)育延遲，符合12.5歲女孩骨齡，依據(jù)指南有生長激素治療指征，但遺憾的是患者由于家庭經(jīng)濟原因放棄治療。故依據(jù)指南，目前擬行性激素替代治療。

表2 目前報道的Turner綜合征合并尿崩癥病例

本例患者身材矮小、無第二性征發(fā)育，但無典型TS外貌，若不行染色體核型檢查極易誤診，且患者同時合并多飲、多尿，臨床上還應(yīng)警惕合并多種內(nèi)分泌代謝紊亂情況，避免出現(xiàn)漏診。患者通過染色體核型分析診斷TS，行禁水加壓試驗確診尿崩癥，最終診斷為TS合并部分性中樞性尿崩癥、自身免疫性甲狀腺炎。