管雅文，金水平，陳建華，金 涵，馬 剛，潘 娜

帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）是以黑質(zhì)紋狀體變性和與之相關(guān)的腦內(nèi)多巴胺的合成減少為主要病理特征的慢性進行性腦神經(jīng)變性疾病，表現(xiàn)為逐漸進展的運動癥狀如靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態(tài)異常及非運動癥狀如吞咽困難、便秘、抑郁狀態(tài)、思維遲鈍、視幻覺等［1-2］。 帕金森病的病因尚未完全闡明，多數(shù)學者認為可能與環(huán)境、免疫學異常、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、年齡老化、細胞凋亡等因素有關(guān)。 目前已經(jīng)明確，黑質(zhì)致密部（substantia nigra compact，SNC）多巴胺能神經(jīng)元變性缺失及紋狀體多巴胺水平降低是誘導帕金森病的起始因素［1］。 目前，帕金森病的治療以改善癥狀為主，并不能阻止疾病進展，而且所用相關(guān)藥物均存在不良反應(yīng)［3］。

糖尿病與帕金森病有許多共同的病理生理機制，如胰島素抵抗、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥和細胞凋亡等。 尤其炎癥對胰島細胞的損傷及黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的破壞起至關(guān)重要的作用［4］。 因此，2 型糖尿病和帕金森病之間關(guān)系密切。 改善2 型糖尿病合并帕金森病患者的運動功能是目前臨床研究的熱點。

近年來，胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）類似物艾塞那肽在帕金森病的基礎(chǔ)研究及臨床試驗中均顯示出良好的神經(jīng)保護特性，尤其是可改善帕金森病患者的運動功能，為帕金森病患者的治療迎來新的曙光［3，5］。 而二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidse 4，DPP4）抑制劑能夠抑制體內(nèi)內(nèi)源性GLP-1 及葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）的滅活，使內(nèi)源性GLP-1 升高2 ～3 倍［6］，具有重要的臨床價值。 目前，已有利格列汀、沙格列汀、維格列汀等DPP4 抑制劑在帕金森病的基礎(chǔ)研究中提示具有神經(jīng)保護特性，但尚無臨床研究報道［6-9］。 筆者通過對2 型糖尿病合并帕金森病患者進行相關(guān)研究，探討其臨床作用機制及意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年2 月至5 月湖北省武漢市東湖醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院2 型糖尿病合并帕金森病患者60 例（糖化血紅蛋白HbA1c≤7.5%，年齡范圍55 ～80 歲）作為研究對象，依照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組。 觀察組30 例，男19 例，女11 例，年齡（65.8 ±8.5）歲，在原治療方案基礎(chǔ)上給予利格列汀（勃林格殷格翰，B17012）5 mg，口服，1 次/d。 對照組30 例，男性18 例，女性12 例，年齡（64.6 ±9.1）歲，在患者原治療方案基礎(chǔ)上給予安慰劑（勃林格殷格翰，U04-1767）。 2 組平均年齡、性別構(gòu)成、血糖水平等一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），有可比性。 患者原治療方案見表1、2。 患者2 型糖尿病均符合1999 年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標準，帕金森病參照2014 年英國帕金森病診斷標準。為保證患者的配合度，本研究患者帕金森病Hoehn-Yahr 分級多在1 ～3 級［10］。 所有研究對象知情同意并簽署知情同意書，且經(jīng)過本院倫理委員會批準。

（1）納入標準:運動遲緩（隨意運動、進行性言語和重復(fù)動作幅度降低），至少符合下列表現(xiàn)之一:①肌強直；②4 ～6 Hz 靜止性震顫；③姿勢不穩(wěn)（非視覺、前庭功能、小腦或本體覺障礙引起）。 （2）排除標準:①反復(fù)卒中史，帕金森樣癥狀階梯性加重；②反復(fù)頭部外傷史；③明確腦炎病史；④癥狀出現(xiàn)時有鎮(zhèn)靜藥物治療史；⑤癥狀持續(xù)緩解；⑥3 年后仍表現(xiàn)為嚴格單側(cè)癥狀；⑦核上性麻痹；⑧小腦癥狀；⑨早期嚴重的自主神經(jīng)功能障礙；⑩早期嚴重的癡呆、記憶、語言和行為異常；○1Babinski 征陽性；○12CT 檢查發(fā)現(xiàn)有小腦腫瘤或交通性腦積水；○13大劑量左旋多巴（L-dopa）治療無反應(yīng)（排除吸收不良）；○141-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine， MPTP）接觸史。

表1 2 組患者糖尿病原治療方案（例，每組n=30）

表2 2 組患者帕金森病原治療方案（例，每組n=30）

1.2 方法 臨床資料收集:所有研究對象均由專人測量身高、體質(zhì)量，并計算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），具體測量、計算方法如下:（1）身高、體質(zhì)量:空腹、脫鞋，僅穿內(nèi)衣由專人用統(tǒng)一工具測量；（2）BMI =體質(zhì)量（kg）/身高的平方（m2）。 所有研究對象均于隔夜空腹12 h 后采肘靜脈血5 ml 分離血清，以羅氏羅康全卓越型血糖儀測定空腹血漿葡萄糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG），美國伯樂公司D-10 測定儀高效液相色譜法測定HbA1c，西門子ADVIA 2400 儀器化學發(fā)光法檢測空腹胰島素及白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平。 根據(jù)FBG 及空腹血胰島素水平，計算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）。

1.3 觀察指標 采用Webster 量表和UPDRSPART3 量表比較2 組患者治療前、治療12 周、24 周及停用利格列汀和安慰劑12 周（治療第36 周）后運動功能情況變化，同時比較2 組患者相同時間節(jié)點FBG、HbA1c、HOMA-IR、IL-6 水平變化。 觀察2 組患者治療期間有無低血糖、低血壓、摔倒等不良事件的發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，并經(jīng)正態(tài)檢驗及方差齊性檢驗，非正態(tài)分布計量資料經(jīng)正態(tài)轉(zhuǎn)換后再分析。 組間比較采用t 檢驗。 P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 2 組患者經(jīng)過12 周治療后UPDRS-PART3 和Webster 量表評分以及BMI、FBG、HbA1c、HOMA-IR、IL-6 水平較治療前差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）；24 周后觀察組UPDRS-PART3 和Webster 量表評分及HOMA-IR、IL-6 水平較治療前及對照組均明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；停用利格列汀12 周（治療第36 周）后，觀察組UPDRS-PART3 和Webster 量表評分及HOMAIR、IL-6 水平仍顯著低于治療前及對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。 結(jié)果見表3 和表4。

表3 2 組患者治療前后BMI、FBG、HbA1c、HOMA-IR、IL-6 水平比較（

表3 2 組患者治療前后BMI、FBG、HbA1c、HOMA-IR、IL-6 水平比較（

注:BMI 為體質(zhì)量指數(shù)，F(xiàn)BG 為空腹血糖，HbA1c 為糖化血紅蛋白，HOMA-IR 為胰島素抵抗指數(shù)，IL-6 為白細胞介素-6；與治療前相比aP ＜0.05；與對照組相比bP ＜0.05

指標 例數(shù)觀察組對照組治療前 12 周 24 周 36 周 治療前 12 周 24 周 36 周BMI 30 25.4 ±2.5 25.3 ±2.6 25.1 ±2.4 25.2 ±2.3 25.6 ±2.8 25.5 ±2.9 25.7 ±3.0 25.4 ±3.8 FBG（mmol/l） 30 7.5 ±1.6 7.2 ±1.4 6.9 ±0.8a 7.0 ±0.4a 7.6 ±1.4 7.5 ±3.4 7.6 ±2.6 7.4 ±1.5 HbA1C（%） 30 7.1 ±0.3 6.9 ±0.5 6.8 ±0.3 7.0 ±0.2 7.3 ±0.2 7.3 ±1.3 7.4 ±0.5 7.3 ±0.8 HOMA-IR 30 3.3 ±0.6 2.9 ±0.8 2.8 ±0.7ab 2.8 ±0.6ab 3.4 ±0.4 3.2 ±0.5 3.5 ±1.6 3.6 ±0.6 IL-6（pg/ml） 30 6.8 ±1.2 6.4 ±1.5 4.0 ±0.9ab 4.5 ±0.6a 6.6 ±1.9 7.0 ±1.7 6.7 ±2.0 7.1 ±2.2

表4 2 組治療前后UPDRS-PART3 和Webster 量表評分情況比較

表4 2 組治療前后UPDRS-PART3 和Webster 量表評分情況比較

注:與治療前相比aP ＜0.05；與對照組相比bP ＜0.05

觀察組對照組時間 例數(shù)UPDRS Part3 評分Webster量表評分UPDRS Part3 評分Webster量表評分治療前30 32.5 ±0.7 19.8 ±0.4 32.4 ±1.0 20.7 ±0.4 12 周 30 31.7 ±0. 5a 19.4 ±0.4a 32.6 ±0.6 20.6 ±0.8 24 周 30 30.8 ±0.9ab 17.9 ±0.8ab 32.9 ±0.3 20.9 ±0.5 36 周 30 31.2 ±0.5ab 18.0 ±0.6ab 32.7 ±0.5 21.1 ±0.3

2.2 不良反應(yīng) 2 組患者中均出現(xiàn)2 次低血糖現(xiàn)象，但未出現(xiàn)嚴重低血糖事件，未因此而停止研究；未發(fā)生嚴重體位性低血壓及平衡失調(diào)而摔倒等事件而退出研究病例。

3 討論

本研究對DPP4 抑制劑利格列汀能否改善2 型糖尿病患者合并帕金森病患者的運動功能進行觀察研究，結(jié)果提示經(jīng)過12 周的治療后運動功能沒有明顯改善，直至經(jīng)過24 周的治療后，運動功能明顯改善。 經(jīng)分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過12 周停用利格列汀的“洗脫期”，相關(guān)改善作用繼續(xù)維持，但程度有所下降。 觀察組HOMA-IR 及IL-6 水平相比對照組明顯改善，提示胰島素抵抗及慢性炎癥可能是糖尿病與帕金森病共同的病理生理機制。

GLP-1 的受體在體內(nèi)分布廣泛，除胰腺外，腎臟、肺部、心臟、血管內(nèi)皮細胞、下丘腦、海馬、神經(jīng)元、星型膠質(zhì)細胞及小膠質(zhì)細胞均有分布。 作為一種神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)，GLP-1 可透過血腦屏障，除發(fā)揮穩(wěn)定血糖、抑制胰腺β 細胞凋亡作用外，其對神經(jīng)系統(tǒng)也發(fā)揮重要作用［11］。

目前國內(nèi)外基礎(chǔ)及臨床研究顯示，GLP-1 受體激動劑能改善帕金森病大鼠及小樣本量臨床患者的運動功能［3，10，12］。 在多個由6-羥基多巴胺（6-OHDA）或MPTP 誘導的帕金森病體外實驗?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，Exendin-4 給藥后，由PD 導致的動物旋轉(zhuǎn)行為也明顯減少［11-12］。 GLP-1 受體激動劑對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有保護功能，可能的機制如下:（1）減輕腦神經(jīng)元尤其是黑質(zhì)紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元的慢性炎癥，增加了在黑質(zhì)及紋狀體中突觸的數(shù)量，同時可降低外周血清及中腦SNC 腦組織中相關(guān)炎性因子白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）水平［11］，本研究中亦得到觀察組患者外周血清IL-6 水平下降的結(jié)果。 （2）緩解黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷，增加多巴胺合成相關(guān)酶的表達，尤其是修復(fù)酪氨酸酶在紋狀體的表達，促進了多巴胺的釋放和傳遞［11］。 （3）增加紋狀體內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的水平，從而增加多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)量，逆轉(zhuǎn)突觸的丟失［12］。 （4）改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的胰島素抵抗，恢復(fù)其胰島素敏感性，同時改善大腦胰島素信號的傳遞［4，13］。 （5）通過提升Bcl-2 蛋白的水平，抑制線粒體凋亡，改善線粒體氧化損傷，增強線粒體功能，提高突觸可塑性［14］。 （6）通過抑制激活的星型膠質(zhì)細胞，保護海馬區(qū)的突觸不受損傷，抑制神經(jīng)元的凋亡。 （7）GLP-1 受體激動劑可以保護神經(jīng)細胞抵御氧化應(yīng)激及興奮毒性導致的損傷，減少細胞凋亡。 現(xiàn)有研究表明，GLP-1 和Exendin-4 可以保護海馬神經(jīng)元由谷氨酸、Fe2+和缺氧引起的細胞壞死。 GLP-1 受體通路介導激活的cAMP、MAPK等分子也與細胞的增殖分化、生成修復(fù)功能息息相關(guān)。 DPP4 抑制劑如沙格列汀、維格列汀、利格列汀等在多項基礎(chǔ)研究中被證實有對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)保護作用［15］。 DPP4 抑制劑除了升高內(nèi)源性GLP-1 的水平外，還可提升內(nèi)源性GIP 水平，而后者亦在最新研究中證實有類似GLP-1 的神經(jīng)保護功能［11］。本研究最后有12 周的“洗脫期”，該階段觀察組HOMA-IR、IL-6 水平與對照組相比仍明顯降低，提示利格列汀是通過改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素抵抗及慢性炎癥而達到持續(xù)的療效。

DPP4 抑制劑利格列汀誘發(fā)低血糖的風險極低，因此適合同時用于高血糖及血糖正常狀態(tài)下的神經(jīng)性疾病防治。 本研究以觀察運動癥狀為主，而帕金森病患者還兼有許多非運動癥狀如精神障礙、認知功能障礙等，可進一步進行觀察。 本研究尚未觀察在運動改善的基礎(chǔ)上，能否減少部分患者應(yīng)用左旋多巴的劑量。 為了患者能更好的配合研究，本研究選擇的糖尿病合并帕金森病患者Hoehn-Yahr 分級多在1 ～3 級［10］，而DPP4 抑制劑對于糖尿病合并帕金森病Hoehn-Yahr 分級更高、病情及并發(fā)癥更嚴重的患者療效如何，有待進一步研究。