王 玥 許 婷 喬月芹 崔艷欣

青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)科(266000)

背景：中樞介導(dǎo)的腹痛綜合征(CAPS)相關(guān)的功能性胃腸病是一種常見(jiàn)疾病?？挂钟纛?lèi)藥物在臨床上可用于治療CAPS，但CAPS的治療仍缺乏典型的代表藥物和足夠的臨床數(shù)據(jù)。目的：評(píng)估度洛西汀對(duì)CAPS的療效。方法：納入2017年1月—2019年12月青島市市立醫(yī)院收治的143例CAPS患者，并隨機(jī)分為度洛西汀組和安慰劑組，采用簡(jiǎn)明疼痛評(píng)估量表(BPI)評(píng)估治療效果。結(jié)果：與安慰劑相比，度洛西汀對(duì)CAPS的平均疼痛評(píng)分、過(guò)去24 h內(nèi)最痛評(píng)分、最輕度疼痛評(píng)分、目前疼痛評(píng)分均明顯改善，對(duì)日常生活、情緒、生活興趣、行走能力、睡眠、與他人關(guān)系、日常工作的影響亦顯著改善。6.8%的度洛西汀患者出現(xiàn)治療引起的不良事件，包括惡心、口干、便秘和頭痛。結(jié)論：度洛西汀對(duì)改善CAPS有顯著作用，且安全性良好。

研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)三分之一的人口有某種形式或不同嚴(yán)重程度的功能性胃腸病(FGIDs)[1]。中樞介導(dǎo)的腹痛綜合征(CAPS)是一種不太常見(jiàn)的FGIDs，以往稱(chēng)為功能性腹痛，指持續(xù)或經(jīng)常發(fā)作的腹痛，至少持續(xù)6個(gè)月，與腸道功能關(guān)系不大。據(jù)統(tǒng)計(jì)，CAPS的發(fā)病率為0.5%～2.1%，較腸易激綜合征(IBS)、功能性燒心、功能性消化不良(FD)等FGIDs的發(fā)病率低，在女性中更為常見(jiàn)[2]。然而，CAPS的病因仍不清楚，缺乏統(tǒng)一的治療方案。胃腸道疼痛的感知是受到其他感官、認(rèn)知和情感因素影響、調(diào)節(jié)的復(fù)雜過(guò)程[3]。認(rèn)知與情感特征在CAPS中發(fā)揮重要作用[4]，故抗抑郁藥和心理療法可能是治療CAPS的潛在藥物?？挂钟羲帍V泛用于FGIDs的治療[5]。大腦與腸道之間神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞在FGIDs的病因和發(fā)病機(jī)制中起有重要作用，包括5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等。度洛西汀是一種選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，可有效改善FGIDs，并能改善FGIDs患者腹痛和焦慮癥狀，減少發(fā)病頻率和癥狀[6]。但由于以往對(duì)這一問(wèn)題的系統(tǒng)審查和meta分析存在局限性[7]，以及在部分國(guó)家獲得心理干預(yù)措施的機(jī)會(huì)有限，對(duì)其有效性仍存在爭(zhēng)議。本研究通過(guò)給予CAPS患者度洛西汀治療，旨在評(píng)估其療效和安全性。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2017年1月—2019年12月青島市市立醫(yī)院收治的143例成年CAPS患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合FGIDs羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)[8]：①持續(xù)或幾乎持續(xù)性腹痛；②無(wú)或偶爾與生理事件(如進(jìn)食、排便或月經(jīng)期)疼痛有關(guān)；③疼痛限制了日常某些方面的功能；④疼痛不是假裝的；⑤疼痛不是由器質(zhì)性病變、胃腸功能紊亂或其他醫(yī)學(xué)因素引起。上述標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)3個(gè)月，在診斷前出現(xiàn)癥狀至少6個(gè)月；CAPS通常與精神科癥狀有關(guān)；可能有一定程度的胃腸功能障礙；對(duì)于工作、生活、社交等日常生活有一定的影響。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①第1次就診前1年內(nèi)有乙醇或藥物濫用或依賴(lài)史；②任何雙相情感障礙、精神病或精神分裂癥病史；③研究人員認(rèn)為可能會(huì)干擾研究依從性的患者；④有嚴(yán)重自殺企圖史或研究人員判定有嚴(yán)重自殺風(fēng)險(xiǎn)的受試者；⑤對(duì)兩個(gè)或以上足夠療程的抗抑郁藥治療或研究者定義的治療耐藥抑郁癥缺乏反應(yīng)；⑥以往曾采用度洛西汀治療且無(wú)應(yīng)答的患者；⑦由于慢性疼痛需持續(xù)使用止痛藥；⑧存在已知來(lái)源的疼痛；⑨符合纖維肌痛標(biāo)準(zhǔn)。此外，所有受試者不允許長(zhǎng)期使用麻醉劑/阿片類(lèi)藥物；僅在個(gè)別急性損傷或外科手術(shù)后才允許偶爾使用。研究期間不允許撲熱息痛等非甾體抗炎藥用于治療生理性疼痛。阿司匹林可用于心臟疾病的預(yù)防，劑量不超過(guò)100 mg/d，且受試者在登記前至少3個(gè)月內(nèi)服用穩(wěn)定劑量。在第1次訪(fǎng)視前6周內(nèi)或在研究期間禁止心理治療；研究期間不予以非藥物療法或替代療法(如針灸、生物反饋或按摩)。

二、方法

本研究為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行研究，持續(xù)時(shí)間為2018年8月—2020年1月，包括30 d篩選期、8周隨機(jī)雙盲治療階段以及可選的2周減量期。篩選期結(jié)束后，符合標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)(按1∶1的比例)分為度洛西汀組和安慰劑組，度洛西汀組服用度洛西汀(LILLY DEL CARIBE,INC.,)30 mg，每日1次，持續(xù)1周，然后調(diào)整度洛西汀劑量至60 mg，每日1次，持續(xù)7周。安慰劑組口服安慰劑每日1次。本研究方案由青島市市立醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，入選者取得知情同意。

三、療效判定

治療8周后，采用簡(jiǎn)明疼痛評(píng)估量表(BPI)評(píng)估度洛西汀的療效，有效：患者腹痛癥狀好轉(zhuǎn)，BPI評(píng)分較治療前降低；無(wú)效：患者臨床癥狀未見(jiàn)改善或病癥嚴(yán)重，BPI評(píng)分無(wú)降低或增加。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

143例患者隨機(jī)分為安慰劑組(n=70)和度洛西汀組(n=73)。安慰劑組中，男29例，女41例，平均年齡為(46.0±11.0)歲，治療前平均BPI評(píng)分為(4.52±0.81)分。度洛西汀組中，男31例，女42例，平均年齡為(46.9±10.6)歲，治療前平均BPI評(píng)分為(4.60±0.94)分。兩組患者性別、年齡、平均BPI評(píng)分相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。共56例安慰劑組患者和57例度洛西汀組患者完成了8周的治療。

二、療效評(píng)估

治療8周后，度洛西汀組和安慰劑組BPI評(píng)分均顯著降低(P<0.001)。治療第1、2、4和8周，度洛西汀組BPI評(píng)分均顯著低于安慰劑組(圖1)。與安慰劑相比，度洛西汀組過(guò)去24 h內(nèi)的最痛評(píng)分、最輕度疼痛評(píng)分以及目前疼痛評(píng)分均明顯改善(P<0.05)；對(duì)情緒的影響、生活興趣的影響、日常生活的影響、行走能力的影響、睡眠的影響、與他人關(guān)系的影響以及日常工作的影響亦明顯改善(P<0.05；表1)。

圖1 治療8周兩組受試者BPI平均評(píng)分降低情況

表1 治療前后兩組BPI評(píng)分比較

治療8周后，度洛西汀組中平均疼痛評(píng)分降低大于50%的比例顯著高于安慰劑組(56.1%對(duì)32.1%，P<0.05)，平均疼痛評(píng)分降低大于30%的比例亦顯著升高(68.4%對(duì)55.4%，P<0.05)。

三、安全性

3例(4.1%)度洛西汀組患者的藥物依從性差，安慰劑組為3例(4.3%)，兩組之間無(wú)明顯差異。5例(6.8%)度洛西汀組患者發(fā)生不良事件，以惡心居多，還包括口干、便秘、頭痛，無(wú)嚴(yán)重不良事件，安慰劑組不良事件發(fā)生率為1.4%，兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療8周后，度洛西汀組平均收縮壓、舒張壓、平均心率、白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)、ALT、AST、肌酐、膽固醇、空腹血糖與安慰劑組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

表2 治療前后兩組血常規(guī)、肝腎功能檢查結(jié)果

討 論

FGIDs的疼痛主要與內(nèi)臟或中樞的超敏反應(yīng)有關(guān)。當(dāng)主要特征是疼痛時(shí)，這類(lèi)FGIDs根據(jù)疼痛位置可分為中下腹的IBS、上腹部FD的上腹部疼痛綜合征、右上腹和上腹部的膽管疼痛、肛門(mén)直腸區(qū)的功能性肛門(mén)直腸疼痛以及彌漫于腹部的功能性腹痛綜合征(FAPS)。由于這些慢性疼痛性疾病涉及腦-腸軸對(duì)疼痛的調(diào)節(jié)失衡，因此傳統(tǒng)治療方法通常對(duì)中重度疼痛患者無(wú)效。一項(xiàng)大型調(diào)查顯示，中重度IBS患者最常服用外周鎮(zhèn)痛藥、解痙藥、抑酸藥，甚至阿片類(lèi)藥物，但療效有限，且阿片類(lèi)藥物具有產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏(麻醉性腸綜合征)的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

胚胎的神經(jīng)嵴分化為大腦和脊髓時(shí)，脊髓發(fā)出的分支進(jìn)入內(nèi)胚層，進(jìn)化形成胃腸道。大腦與腸道關(guān)系緊密相連，可利用作用于大腦和腸道具有神經(jīng)效應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)和藥物治療慢性胃腸道疼痛。來(lái)自腸道的傳入神經(jīng)信號(hào)通過(guò)一個(gè)由三個(gè)神經(jīng)元組成的傳遞鏈傳遞至大腦，初級(jí)脊髓傳入神經(jīng)元的胞體位于背根神經(jīng)節(jié)，終止于脊髓背柱層。在這個(gè)區(qū)域，來(lái)自腦干中心如中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)的下行調(diào)節(jié)纖維改變了背角神經(jīng)元的敏感性，從而在內(nèi)臟刺激時(shí)作為疼痛感覺(jué)的中樞控制。神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺和去甲腎上腺素參與這一過(guò)程，相關(guān)藥物可能在治療過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)內(nèi)臟信號(hào)的放大可能會(huì)將傳入信號(hào)提高到有意識(shí)的狀態(tài)，從而導(dǎo)致對(duì)癥狀的感知增強(qiáng)。盡管外周高敏化可能影響疼痛的發(fā)生和短期持續(xù)，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)似乎參與了疼痛的易感和持續(xù)狀態(tài)，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的慢性疼痛狀況。傳入信號(hào)輸入的平衡改變和中樞性疼痛抑制的缺陷有可能導(dǎo)致中樞性疼痛反應(yīng)不適應(yīng)，特別是當(dāng)對(duì)疼痛刺激的情緒反應(yīng)或心理社會(huì)因素夸大時(shí)。考慮到5-羥色胺和去甲腎上腺素在下行調(diào)節(jié)神經(jīng)通路中的中心作用，選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制藥可能是一類(lèi)理想的調(diào)節(jié)疼痛感覺(jué)的藥物。度洛西汀是一種選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，已批準(zhǔn)用于治療慢性疼痛。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，度洛西汀可治療周?chē)吞悄虿∩窠?jīng)性疼痛，但治療纖維肌痛的證據(jù)質(zhì)量較低。一項(xiàng)研究[11]發(fā)現(xiàn)，度洛西汀可明顯減輕伴有抑郁的中重度疼痛，改善抑郁，且具有良好的耐受性。

本研究采用度洛西汀60 mg/d治療CAPS，結(jié)果顯示與安慰劑相比，度洛西汀組患者的癥狀和BPI評(píng)分均明顯改善，過(guò)去24 h內(nèi)最痛評(píng)分、最輕度疼痛評(píng)以及目前的疼痛評(píng)分亦明顯改善，且對(duì)日常生活、情緒、睡眠的影響、與他人關(guān)系的影響、對(duì)生活興趣的影響方面均有所改善。此外，5例度洛西汀組患者發(fā)生不良事件，但無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，無(wú)受試者出現(xiàn)心腦血管疾病和肝腎功能異常。

作為抗抑郁藥的度洛西汀具有超出其精神適應(yīng)證的疼痛調(diào)節(jié)作用。對(duì)于伴有中度或重度慢性腹痛的患者，抗抑郁藥的謹(jǐn)慎使用與支持性非藥物治療措施相結(jié)合可起到重要作用。但藥物的不良反應(yīng)可能會(huì)限制其應(yīng)用，不同藥物的聯(lián)合應(yīng)用或許可減少劑量。目前仍有必要行大樣本、多中心的高質(zhì)量研究，以加強(qiáng)中樞作用藥物對(duì)胃腸道治療作用的證據(jù)。