柯珣瑜

【摘要】 本文通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)探討子宮頸上皮內(nèi)瘤變的診斷、治療及不同治療后的妊娠結(jié)局研究的新進(jìn)展，主要探討的問(wèn)題涉及宮頸上皮內(nèi)瘤變的新的分子生物學(xué)及免疫學(xué)進(jìn)展，包括宮頸組織中Survivin蛋白表達(dá)、血漿中小分子核糖核酸（miRNA）-21、miRNA-214、miRNA-34a和miRNA-200a、癌組織中DLC-1、BMI-1、C-myc、FHIT的表達(dá)等研究;還涉及聚焦超聲治療高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變與傳統(tǒng)LEEP術(shù)、宮頸錐切術(shù)的預(yù)后分析;最后探討不同治療后的產(chǎn)科結(jié)局。

【關(guān)鍵詞】 宮頸上皮內(nèi)瘤變 臨床診斷 臨床治療 產(chǎn)科結(jié)局

[Abstract] In this paper， the diagnosis and treatment of cervical intraepithelial neoplasia and the new progress in the study of pregnancy outcome after different treatments were discussed by searching the relevant literature at home and abroad. The new molecular biology and immunology progress of cervical intraepithelial neoplasia were mainly discussed. Including the expression of Survivin protein in cervical tissue， miRNA-21， miRNA-214， miRNA-34a and miRNA-200a in plasma， DLC-1， BMI-1， C-myc and FHIT in cancer tissue， etc. It also involves the prognosis analysis of high-grade intraepithelial neoplasia treated by focused ultrasound， traditional LEEP and cervical conization， and finally discusses the obstetric outcome after different treatments.

子宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia）是與子宮頸浸潤(rùn)癌密切相關(guān)的一組子宮頸病變，WHO 2012年數(shù)據(jù)顯示，子宮頸癌已成為女性第四大惡性腫瘤，及時(shí)診斷及治療子宮頸上皮內(nèi)瘤變有著重大的意義?；诖?，本文查閱了萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、NIH、Pub Med、EMBASE文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等，通過(guò)搜索關(guān)鍵詞“子宮頸上皮內(nèi)病變”“CIN”“診斷”“治療”“妊娠結(jié)局”“產(chǎn)科結(jié)局”“diagnose”“therapy”“cervical intraepithelial neoplasia”“obstetric outcome”“pregnancy outcome”等，共檢索400多篇文獻(xiàn)，直接有參考價(jià)值的論文有26篇?，F(xiàn)對(duì)宮頸上皮內(nèi)瘤變的臨床診治新進(jìn)展做一綜述。

1 子宮頸上皮內(nèi)瘤變的診斷

1.1 研究現(xiàn)狀

1.1.1 P16在病理診斷中的價(jià)值 目前國(guó)內(nèi)外最常見(jiàn)的是三階梯診斷方法，即子宮頸癌篩查、陰道鏡檢查、組織病理學(xué)診斷[1]。對(duì)于子宮頸篩查異常經(jīng)陰道鏡評(píng)價(jià)活檢后，病理學(xué)診斷稱為宮頸上皮內(nèi)瘤變及子宮頸癌的金標(biāo)準(zhǔn)。目前基本上廣泛開(kāi)展了通過(guò)P16區(qū)別低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變及高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，p16基因是主要作用在于能夠直接參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，抑制細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶CDK4/CDK6的活性，阻止細(xì)胞從G1期進(jìn)入s期。抑癌基因失活，與子宮頸癌的發(fā)生有著密切的相關(guān)性。臨床上通過(guò)抗p16單克隆抗體來(lái)對(duì)宮頸組織進(jìn)行免疫組化染色。有報(bào)道稱，隨著宮頸上皮內(nèi)瘤變等級(jí)往上，即CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ發(fā)展，P16在宮頸組織中的表達(dá)率增加[2]。國(guó)內(nèi)有研究結(jié)果表明，P16在CINⅡ患者陽(yáng)性表達(dá)提示病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更高[3]。所以目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)廣泛開(kāi)展P16蛋白檢以區(qū)別高級(jí)別及低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。

1.1.2 Ki67診斷價(jià)值 Ki67屬于一種增殖細(xì)胞的核抗原，細(xì)胞增殖屬于基本的生物過(guò)程，被高度協(xié)調(diào)機(jī)制所控制，一旦調(diào)控機(jī)制出現(xiàn)錯(cuò)誤，將會(huì)導(dǎo)致人體出現(xiàn)腫瘤[4]。國(guó)外有研究表明，Ki67的陽(yáng)性表達(dá)率在正常、CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ組織中分別為23.1%、63.5%、84.2%、99.7%[5]，表明隨著病變級(jí)別的上升，Ki67的陽(yáng)性表達(dá)率也是升高的。國(guó)內(nèi)也有研究表明，年輕婦女CINⅠ、Ⅱ組織中Ki67陽(yáng)性表達(dá)率分別為20.0%、77.8%，Ki67的陽(yáng)性表達(dá)率與病變級(jí)別呈正相關(guān)[6]。

1.2 研究新進(jìn)展

近幾年來(lái)隨著分子免疫學(xué)分快速發(fā)展，分子病理快速發(fā)展，國(guó)內(nèi)外有一部分學(xué)者進(jìn)行著免疫學(xué)方面的研究，目前更多集中在PD-L1及B7-H3兩對(duì)共刺激分子上。

1.2.1 PD-L1 在宮頸上皮內(nèi)瘤變?cè)\斷中的價(jià)值PD-1（programmed death-1）/PD-L1（programmed death ligand-1）通過(guò)抑制途徑能夠降低抗原提呈細(xì)胞（APC）和T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫清除，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究表明，PD-L1和PD-1表達(dá)升高與宮頸HPV陽(yáng)性、CIN級(jí)別升高和腫瘤轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[7]。

1.2.2 B7家族在宮頸上皮內(nèi)瘤變?cè)\斷中的價(jià)值 B7家族是十分重要的共刺激分子，B7家族成員均能與CD28結(jié)合。B7-H3可參與活化T細(xì)胞結(jié)合，產(chǎn)生的共刺激信號(hào)可以促進(jìn)T細(xì)胞增殖及IFN-γ產(chǎn)生。國(guó)內(nèi)有學(xué)者通過(guò)動(dòng)物模型誘導(dǎo)出子宮頸癌，研究共刺激分子B7-H3參與了人類CIN和宮頸癌中的進(jìn)展，其在宮頸癌組織中的高表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)深度和生存率有相關(guān)性[8]。

1.2.3 其他的蛋白 國(guó)內(nèi)外還有一些學(xué)者研究腫瘤凋亡抑制蛋白Survivin過(guò)表達(dá)[9]、宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌患者血漿中miRNA-21 miRNA-21、miRNA-214、miRNA-34a和miRNA-200a水平變化及其意義[10]，宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌組織中DLC-1、BMI-1、C-myc、FHIT的表達(dá)[11]，及與CIN和宮頸癌的相關(guān)性。

1.3 局限性

除了目前開(kāi)展比較多的P16和Ki67之外，其他的試劑昂貴及檢測(cè)方法較復(fù)雜，在臨床上開(kāi)展較為困難，這些共刺激分子及細(xì)胞周期蛋白等在正常組織中有所表達(dá)，高表達(dá)的閾值設(shè)定多少才能提示與病變的程度顯著相關(guān)，目前尚無(wú)此研究。

2 子宮頸上皮內(nèi)瘤變的治療效果

2.1 國(guó)內(nèi)治療現(xiàn)狀

子宮頸上皮內(nèi)病變分為鱗狀上皮內(nèi)病變和腺上皮內(nèi)病變，而鱗狀上皮內(nèi)病變又分為L(zhǎng)ISL與HSIL，由于CINⅠ60%會(huì)自然消退，根據(jù)細(xì)胞學(xué)的檢查可采取觀察隨訪或者物理治療或者子宮頸錐切術(shù)。而約20%CINⅡ會(huì)發(fā)展為CINⅢ，5%發(fā)展為浸潤(rùn)癌，故所有的高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)病變均需要治療，治療根據(jù)陰道鏡檢查的滿意程度可用未治療或子宮頸錐切術(shù)[12-14]。國(guó)內(nèi)的指南給予了推薦：對(duì)于AIS（原位腺癌）患者，如果無(wú)生育要求，建議行子宮全切術(shù);對(duì)于有生育要求者，可行子宮頸錐切保守性治療。而對(duì)于常見(jiàn)的治療方式有子宮頸消融性治療、子宮頸切除性治療兩大類，其中子宮頸切除性治療包括宮頸環(huán)形電切術(shù)（LEEP）與子宮頸錐形切除術(shù)（CKC）[15-17]。子宮頸消融性治療可用于陰道鏡檢查充分，轉(zhuǎn)化區(qū)1型、病變范圍較小且位于子宮頸表面的HSIL治療，對(duì)于轉(zhuǎn)化區(qū)2型患者應(yīng)慎重選擇。近年來(lái)因CKC其對(duì)操作者要求高、妊娠結(jié)局及相關(guān)病率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，所以CKC更多的是被LEEP取代[18-19]。

2.2 幾種治療的療效分析

2.2.1 聚焦超聲治療 近年來(lái)CIN發(fā)病年齡趨于年輕化，而子宮頸切除性治療對(duì)未來(lái)妊娠的不利影響，如早產(chǎn)、胎膜早破、低出生體重等概率增加，所以年輕女性更趨于用物理治療治療CIN。國(guó)內(nèi)的一些文獻(xiàn)指出，聚焦超聲治療CINⅠ的有效率為95.8%，治療CINⅡ有效率為94.7%，聚焦超聲治療CINIⅡ后6個(gè)月的療效與LEEP術(shù)后的療效相近，與其他物理治療方法相比，差異無(wú)顯著性[20]。然而搜索了大量文獻(xiàn)，目前未找到關(guān)于宮頸物理治療CINⅢ的研究報(bào)道，也許將來(lái)研究年輕女性，陰道鏡檢查充分，轉(zhuǎn)化區(qū)1型、病變范圍較小且位于子宮頸表面的CINⅢ會(huì)成為一個(gè)研究的方向。

2.2.2 宮頸環(huán)形電切術(shù)（LEEP）與子宮頸錐形切除術(shù)（CKC） 國(guó)內(nèi)大部分研究認(rèn)為由于LEEP高頻電波的高性能及術(shù)后并發(fā)癥少，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于子宮頸癌前病變的診斷和治療。而CKC卻能最大限度地保證切除組織的完整性，所以在一些早期浸潤(rùn)的病例中對(duì)于切緣的判斷有著無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)。有部分學(xué)者認(rèn)為在高級(jí)別病變的治療中LEEP組治愈率、切緣陽(yáng)性率、術(shù)后復(fù)發(fā)率均優(yōu)于CKC組[21]。而有些學(xué)者認(rèn)為宮頸高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的治療關(guān)鍵在于是否能完全切除干凈病變的宮頸組織，LEEP組標(biāo)本切緣陽(yáng)性率明顯高于CKC組[22]。還有些學(xué)者認(rèn)為，雖然LEEP術(shù)后標(biāo)本切緣的熱效應(yīng)影響了病理判斷，但是其通過(guò)術(shù)后CD4+、CD8+數(shù)值的改變，推測(cè)后LEEP術(shù)可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，糾正CIN患者免疫功能的失調(diào)，從而改善預(yù)后[23]

3 CIN治療與妊娠結(jié)局的關(guān)系

子宮頸切除性治療對(duì)妊娠結(jié)局及妊娠相關(guān)病率有著相關(guān)性，其可因?qū)m頸管變短導(dǎo)致宮頸功能不全，導(dǎo)致早產(chǎn)、未足月胎膜早破、低出生體重等概率增加。有國(guó)內(nèi)學(xué)者做的一份Meta分析表明：CIN患者LEEP術(shù)后流產(chǎn)（RR=1.34，95%CI：1.14，1.57，P<0.05）風(fēng)險(xiǎn)增加，而受孕率、引產(chǎn)率及異位妊娠率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）;早產(chǎn)（RR=1.60，95%CI：1.37，1.86，P<0.05）、未足月胎膜早破（RR=2.72，95%CI：1.46，5.07，P<0.05）風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，而胎膜早破、剖宮產(chǎn)、前置胎盤(pán)及產(chǎn)后出血的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）;低出生體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生率（RR=1.35，95%CI：1.10，1.66，P<0.05）增加，而胎兒窘迫、新生兒窒息及新生兒病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）;LEEP術(shù)不增加急產(chǎn)、產(chǎn)鉗與胎頭吸引助產(chǎn)及宮頸裂傷[24]。還有些學(xué)者研究認(rèn)為不同級(jí)別的CIN行LEEP術(shù)，切除的深度與妊娠結(jié)局有著密切的關(guān)聯(lián)，切除超過(guò)2 cm組的早產(chǎn)率、胎膜早破發(fā)生率、新生兒低體重發(fā)生率均明顯高于切除小于2 cm組[25]。具體LEEP術(shù)及宮頸錐切術(shù)切除宮頸管的長(zhǎng)度超過(guò)多少妊娠相關(guān)病率顯著增加，有的學(xué)者認(rèn)為是2 cm，有的學(xué)者認(rèn)為是2.5 cm。宮頸切除的體積及剩余的宮頸程度具體為多少妊娠結(jié)局比較好，不同的研究給予的數(shù)據(jù)不同，是否宮頸LEEP術(shù)及宮頸錐切術(shù)術(shù)后多久能夠懷孕妊娠結(jié)局較好，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為12個(gè)月以后。宮頸物理治療后多久能懷孕妊娠結(jié)局較好，以及宮頸物理治療、LEEP術(shù)及宮頸錐切術(shù)的多久懷孕妊娠結(jié)局較好無(wú)較深入的研究。

4 HPV疫苗與CIN治療

HPV疫苗一般分為預(yù)防性疫苗、治療性疫苗、聯(lián)合性疫苗。目前在國(guó)內(nèi)使用的疫苗為預(yù)防性疫苗。許多學(xué)者試圖研究CIN治療后接種HPV疫苗是否能有效防止CIN的復(fù)發(fā)。有學(xué)者研究了LEEP術(shù)后接種HPV疫苗可以有效地防止高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的復(fù)發(fā)[26]。目前國(guó)內(nèi)上市的二價(jià)及四價(jià)疫苗與即將上市的九價(jià)疫苗能否在預(yù)防的同時(shí)起到預(yù)防高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的作用，隨著疫苗接種的普遍，可能會(huì)成為學(xué)者研究的熱點(diǎn)。

高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變作為子宮頸癌的癌前期病變，如何更為準(zhǔn)確的診斷治療，以及治療后的療效及與之相關(guān)的治療后的妊娠結(jié)局一直是廣大學(xué)者探索的熱點(diǎn)及難點(diǎn)問(wèn)題。本文通過(guò)檢索文獻(xiàn)，在已知國(guó)內(nèi)外診療常規(guī)的前提下，探索新的診斷治療方案，以求達(dá)到更好的療效及預(yù)后。目前宮頸物理治療治療高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的文獻(xiàn)較少，而物理治療后產(chǎn)科結(jié)局較好，是否能在這方面有所突破是以后研究的難點(diǎn)。子宮頸切除性治療后怎么樣能達(dá)到更好的療效，即不復(fù)發(fā)又能有更好的妊娠結(jié)局及產(chǎn)科相關(guān)病率是以后發(fā)展的熱點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)婦女保健分會(huì).子宮頸癌綜合防控指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2017：55-59.

[2] Wigle J，Coast E，Watson Jones D.Human papillomavirus（HPV）vaccine implementation in low and middle -income countries （LMICs）：health system experiences and prospects[J].Vaccine，2013，31（37）：381.

[3]張媛，賀桂芳，馬莉，等.P16在宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅱ級(jí)組織中的表達(dá)及臨床意義[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)，2018，32（4）：206-207.

[4]陳鋇.P16/Ki67雙染在宮頸上皮內(nèi)瘤變篩查及診斷中的價(jià)值[J].中國(guó)臨床醫(yī)生雜志，2017，45（8）：89-92.

[5] Galgano M T，Castle P E，Atkins K A，et al.Using biomarkers as objective standards in the diagnosis of cervical biopsies[J].Am J Surg Pathol，2010，34（8）：1077-1087.

[6]李思琦，董穎，畢蕙，等.年輕婦女宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ～Ⅱ級(jí)組織中 p16InK4a和Ki67的表達(dá)及意義[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2014，30（4）：263-265.

[7]楊雯，康佳蕊，金貽鐸，等.PD-1及PD-L1在宮頸上皮內(nèi)瘤變及鱗癌中表達(dá)差異性的臨床研究[J].分子診斷與治療雜志，2018，10（2）：78-84.

[8] Sai Han，Xuejiao Shi.Roles of B7-H3 in cervical cancer and its prognostic value[J].Journal of Cancer，2018，9：2612-2624.

[9]谷夏斐，姚運(yùn)紅， 龐天云，等.Survivin過(guò)表達(dá)促進(jìn)宮頸上皮內(nèi)瘤變的meta分析[J].海南醫(yī)學(xué)，2018，29（4）：567-571.

[10]陳青，王泓沄， 張丹丹，等.不同級(jí)別子宮頸上皮內(nèi)瘤變患者血漿中miRNA-21、miRNA-214、miRNA-34a和miRNA-200a水平變化及其意義[J].中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志，2018，19（4）：352-354.

[11]董仙萍，王健，楊冬梅，等.宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌組織中DLC-1、BMI-1、C-myc、FHIT的表達(dá)及意義[J].山東醫(yī)藥，2018，58（14）：75-78.

[12]謝幸，茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].第8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：303.

[13]中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)疫苗與免疫分會(huì).子宮頸癌等人乳頭瘤病毒相關(guān)疾病免疫預(yù)防專家共識(shí)（簡(jiǎn)版）[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2019，53（12）：1218-1235.

[14]曾美.宮頸冷刀錐切在宮頸上皮內(nèi)瘤變及早期宮頸癌中的應(yīng)用價(jià)值[J].醫(yī)藥論壇雜志，2015，36（9）：63-64.

[15]呂梅.陰道鏡下宮頸活檢在診斷宮頸上皮內(nèi)瘤變中的臨床意義[J/OL].實(shí)用婦科內(nèi)分泌電子雜志，2018（26）：71-72.

[16]李梅，方婧.宮頸上皮內(nèi)瘤樣變LEEP治療術(shù)前后病理結(jié)果分析[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2013，17（3）：103-104，112.

[17]饒敏.不同LEEP術(shù)式治療宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變和宮頸糜爛的療效比較[J].醫(yī)藥前沿，2016，6（23）：135-136.

[18]邱笑飛，林敏，姚招男，等.宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌I期患者高危型人乳頭瘤病毒的變化情況[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2017，27（7）：1597-1600.

[19]韓巍，吳霞，安竹青.宮頸上皮內(nèi)瘤變與宮頸癌患者人乳頭狀瘤病毒感染情況分析[J].海南醫(yī)學(xué)，2019，30（17）：2243-2245.

[20]段潔，陽(yáng)艷，熊俊，等.聚焦超聲治療CINⅠ-Ⅱ的臨床療效[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2011，32（1）：110-113.

[21]顏琳，沈健.黃磊，等.宮頸環(huán)形電切術(shù)與宮頸冷刀錐切術(shù)治療宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級(jí)臨床分析[J].中國(guó)婦幼保健，2014，13（29）：2101-2103.

[22]林潔，劉彬，陳桂林，等.宮頸冷刀錐切術(shù)和宮頸環(huán)形電切術(shù)治療宮頸高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變臨床療效對(duì)比分析[J].福建醫(yī)藥雜志，2018，40（3）：37-39.

[23]李著艷，黃卉，馬亞琳，等，傳統(tǒng)冷刀錐切術(shù)與宮頸環(huán)形電切術(shù)治療宮頸上皮內(nèi)瘤變對(duì)于近遠(yuǎn)期效果的影響分析[J].中國(guó)性科學(xué)，2018，27（6）：43-46.

[24]顏建英，陳敏.LEEP 術(shù)治療宮頸上皮內(nèi)瘤變對(duì)妊娠母兒相關(guān)結(jié)局影響的Meta分析[J].國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2017，44（4）：418-429.

[25]謝潔玲，蔡葉萍.宮頸上皮內(nèi)瘤變宮頸環(huán)形電切除術(shù)后對(duì)育齡婦女生育的影響[J].中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科，2017，9（5）：40-43.

[26] Kang W D，Choi H S，Kim S M.Is vaccination with quadrivalent HPV vaccine after loop electrosurgical excision procedure effective in preventing recurrence in patients with high-grade cervical intraepithelial neoplasia （CIN2-3）[J].Gynecol Oncol，2013，130（2）：264-268.

（收稿日期：2019-12-18） （本文編輯：何玉勤）