陳楠楠 戴德

【摘要】 惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉移是一個多因素、多步驟的過程，大量的流行病學研究表明炎癥與惡性腫瘤之間存在密切聯(lián)系。隨著科學的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)炎性細胞及炎性細胞因子參與了腫瘤的病理過程，包括發(fā)生、促進、惡性轉化、侵襲及轉移，同時，核轉錄因子-κB（NF-κB）在炎癥與腫瘤之間扮演著重要作用?；诖耍接懼匾仔约毎?、炎性細胞因子及NF-κB在炎癥與癌癥所起的“橋梁”作用是有意義的。

【關鍵詞】 慢性炎癥 惡性腫瘤 炎性細胞 炎性因子 核轉錄因子-κB

[Abstract] The occurrence， development and metastasis of malignant tumors is a multi-factor， multi-step process， a large number of epidemiological studies have shown that there is a close relationship between inflammation and malignant tumors. With the development of science， it is found that inflammatory cells and inflammatory cytokines are involved in the pathological processes of tumors， including occurrence， promotion， malignant conversion， invasion and metastasis， at the same time， NF-κB plays an important role between inflammation and tumors. Based on this， it is meaningful to explore the role of important inflammatory cells， inflammatory cytokines and NF-κB in bridging inflammation and cancer.

1 800年前，Galenus首次提出炎癥與腫瘤的關系，認為腫瘤與炎癥組織在病理生理上相似，炎癥組織損傷可能引起腫瘤的發(fā)生[1]，19世紀，Rudolf Virchow發(fā)現(xiàn)了腫瘤內白細胞的存在，提供了癌癥可能與慢性炎癥之間存在聯(lián)系的第一個證據(jù)[2]。有關數(shù)據(jù)表明，20%的癌癥與炎癥反應相關[3]，慢性炎癥會加速癌癥的發(fā)展，腫瘤誘發(fā)的炎癥會產(chǎn)生“雪球”效應使腫瘤持續(xù)發(fā)展[4]。Francesco等更是將腫瘤相關性炎癥歸于癌癥的第七大生物學特征[1]。慢性炎癥可以通過提供生物活性分子浸潤腫瘤微環(huán)境來增加癌癥發(fā)生的風險，包括細胞因子、生長因子及趨化因子。在這里筆者探討在腫瘤發(fā)生過程中關鍵的炎癥細胞及因子在腫瘤血管生成、上皮間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、侵襲及轉移中的所扮演的角色。

1 慢性炎癥和惡性腫瘤

在一般情況下，當機體出現(xiàn)炎癥反應時，炎癥可以通過影響多種細胞和因子來調控機體的病理與生理信號，從而使平衡向促進組織修復及消滅炎癥方向發(fā)展，此時，炎癥反應是機體的適應性反應。而與腫瘤相關的炎癥屬于慢性炎癥，可以促進腫瘤的發(fā)展[5]。在慢性炎癥中，致炎因素無法被消除而導致促炎因子的過度表達，局部微環(huán)境中反復的組織損傷與修復使活化的炎癥細胞釋放大量的炎性因子與介質，如活性氧（reactive oxygen species，ROS）與活性氮中間產(chǎn)物（reactive nitrogen species，RNS）等，一方面，這類物質可以引起細胞DNA鏈斷裂，導致基因組的不穩(wěn)定，誘發(fā)基因發(fā)生突變[6];另一方面，炎性因子與介質可以引起原癌基因活化和抑癌基因的失活，如P53抑癌基因的失活能抑制細胞的凋亡，從而引起炎性惡變轉化，最終促進腫瘤的發(fā)生[7]。

2 炎性細胞、炎性因子與惡性腫瘤

2.1 巨噬細胞 腫瘤微環(huán)境中大量炎癥細胞浸潤是腫瘤的病理學特征，巨噬細胞是腫瘤微環(huán)境中的主要免疫細胞，幾乎在所有腫瘤中都有不同程度的浸潤[8]。在腫瘤微環(huán)境中浸潤的巨噬細胞稱為“腫瘤相關巨噬細胞”（tumor-associated macrophages，TAM），Mantovani等[8]科學家發(fā)現(xiàn)，在轉移的惡性腫瘤中，TAMs可以促進腫瘤的生長和轉移。TAM具有兩種極化狀態(tài)，即M1型（classically activated macrophages，經(jīng)典活化型）和M2型（alternatively activated macrophages，交替活化型）[9]。M1型巨噬細胞可上調IL-12、IL-23等細胞因子激活Th1反應[10]，激活的M1型巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α、一氧化氮（NO）、活性氧中間體（ROI）等有毒物質，對腫瘤及病原微生物產(chǎn)生毒性作用[9]。相反，M2型巨噬細胞受IL-4和IL-13刺激分泌IL-10、轉化生長因子-β（TGF-β）和趨化因子，參與腫瘤基質重塑及促進腫瘤進展[11]。在原發(fā)腫瘤及轉移灶中，TAM主要呈現(xiàn)為促腫瘤表型，相關臨床證據(jù)也表明，在腫瘤組織中，TAM聚集越多，患者預后越差[12]。TAM可分泌VEGF、基質金屬蛋白酶、TGF-β、環(huán)加氧酶2（COX-2）等多種細胞因子來誘導新血管的生成[9， 12]。Jiang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在宮頸癌的發(fā)展和進展過程中，TAMs與腫瘤血管生成有著密切的聯(lián)系。Gordon等[14]發(fā)現(xiàn)，小鼠與人類的TAM均表達程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1），PD-1的表達與抗腫瘤細胞的吞噬能力呈負相關，間接表明了TAM的促腫瘤作用。

2.2 白細胞介素-6（IL-6） 有研究表明，腫瘤微環(huán)境中高濃度的IL-6反映出炎癥與惡性腫瘤之間的密切關系[15]，IL-6在多種惡性腫瘤基質中高表達，是炎癥與腫瘤聯(lián)系的重要參與者[16-17]，通過促進許多炎癥介質的產(chǎn)生來引發(fā)和維持炎癥[18]。惡性腫瘤通過上皮間充質轉化實現(xiàn)癌細胞的侵襲及轉移[19]，Rokavec等[20]證明被IL-6誘導后的結直腸癌（CRC）細胞系DLD-1發(fā)生了上皮-間質轉化，隨后作者通過qRT-PCR等方法確定結直腸癌細胞促進IL-6的產(chǎn)生，IL-6激活STAT-3致癌轉錄因子抑制miR-34a的表達，從而誘導細胞發(fā)生EMT及轉移。Goulet等[21]通過實驗也發(fā)現(xiàn)CAF通過IL-6誘導EMT促進非侵襲性膀胱癌的侵襲性表型。惡性腫瘤通過新生血管生成實現(xiàn)細胞增殖以形成轉移灶，IL-6可以通過激活STAT-3等信號通路促進血管內皮生長因子的表達[20]。有關臨床數(shù)據(jù)表明，在胰腺癌與胰腺炎、膀胱癌與膀胱炎中，IL-6可以作用惡性腫瘤預測因子，具有較高的敏感性與特異性[22]。

2.3 TGF-β TGF-β是正常細胞和腫瘤細胞普遍分泌的細胞因子，其通過復雜的信號通路調節(jié)細胞的增殖、分化、黏附、遷移及其他功能。目前主流觀點認為TGF-β在腫瘤發(fā)生發(fā)展的不同階段及不同的腫瘤類型中起著復雜作用，包括促進和抑制作用[23]。在腫瘤發(fā)生的早期階段，TGF-β通過不同機制觸發(fā)G1細胞周期停滯來抑制腫瘤生長，如：上調細胞周期依賴性激酶抑制蛋白CDK-I（p15，p21，p27）和下調c-Myc及ID家族蛋白[24-25];在MCF10A和MDA-MB-231細胞系中，腫瘤抑制因子p53促進TGF-β誘導的p21表達，從而阻斷細胞周期進程[26]。在腫瘤晚期，腫瘤細胞因獲得突變或失去腫瘤抑制基因的功能而對TGF-β誘導的細胞周期生長停滯產(chǎn)生抵抗，TGF-β受體通過SMDA或非SMAD信號通路誘導EMT發(fā)生來實現(xiàn)腫瘤細胞遷移及侵襲等惡性生物學行為[27]。柳惠斌等[28]發(fā)現(xiàn)，在A549細胞中，TGF-β1過表達上調波形蛋白Vimentin及與EMT相關的轉錄因子Twist、Snail，而E-鈣粘蛋白表達明顯下降，提示TGF-β1過表達能夠誘導EMT發(fā)生，顯著促進了肺腺癌的侵襲及轉移。TGF-β可以促進與腫瘤相關的成纖維細胞（CAF）中的肌成纖維細胞百分比和侵襲率，增強腫瘤侵襲的能力[29]。

3 炎癥誘導腫瘤的關鍵信號分子—核轉錄因子-κB（NF-κB）NF-κB廣泛存在于真核細胞內，最初是由David Baltimore等在成熟B淋巴細胞核中發(fā)現(xiàn)并命名的，它參與了多種細胞生物學過程，包括：細胞增殖、細胞生長、細胞凋亡、細胞自噬、炎癥反應、免疫應答及促進癌變等，在其中起雙向調節(jié)作用[30]。NF-κB活化信號通路包括經(jīng)典通路和非經(jīng)典通路，與炎癥及腫瘤的發(fā)生密切相關[31]，通過胞內信號通路或者相關基因表達的調控來影響炎癥以及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，包括促進腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞凋亡、增加腫瘤的血管生成及增強腫瘤細胞侵襲、轉移能力[32]。NF-κB可以誘導多種促炎介質的過度或持續(xù)表達，如TNF-α、IL-6、IL-8及誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS），招募大量的炎癥細胞浸潤于炎癥部位，產(chǎn)生一氧化氮和前列腺素，最后導致炎癥反應[33]。多種炎癥介質引起基因組不穩(wěn)定性而導致細胞發(fā)生基因突變，突變的細胞在炎性環(huán)境中異常增殖，促進腫瘤的發(fā)生。NF-κB通過作用于細胞周期還可以將這種致瘤突變傳遞給下一代[34]。NF-κB同時有促進細胞凋亡和抑制細胞凋亡雙向調節(jié)作用，在線粒體凋亡通路中，NF-κB可以激活細胞凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAP）家族成員來抑制細胞凋亡，同時，NF-κB信號通路可以被腫瘤微環(huán)境中的MDSC分泌的IL-1β激活，導致如抗凋亡蛋白基因等下游基因高表達，從而抑制細胞凋亡，促進腫瘤細胞增殖[35]。NF-κB可以通過啟動Slug、Twist家族bHLH轉錄因子1（twist family bHLH transcription factor 1，TWIST1）、鋅指轉錄因子（zinc-finger transcription factor，SNAIL）來促進腫瘤細胞惡性表型形成和EMT過程，從而實現(xiàn)腫瘤細胞到血液、淋巴組織的轉移[36]。

慢性炎癥誘導腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制十分復雜，與多種因素有關，可能與腫瘤微環(huán)境的改變、與NF-κB及STAT等重要信號通路有關，目前并無明確說法。致癌變化也可以使腫瘤促進炎性環(huán)境，無論兩者先后順序，可以明確的是，炎性細胞及炎性細胞因子可以在癌癥發(fā)生的生物學過程中起促進作用。鑒于此，筆者有理由相信，隨著對炎癥與腫瘤之間關系的進一步了解，人類能發(fā)現(xiàn)更為有效的治療癌癥的措施。

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（收稿日期：2019-10-28） （本文編輯：張爽）