林煜 彭慕立 肖彧 劉國(guó)飛 許智能

【摘要】 目的：分析丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林對(duì)腦梗死患者臨床癥狀和血清因子的改善效果，探討其應(yīng)用價(jià)值。方法：以2018年1月-2019年12月在本院經(jīng)頭顱CT及MR確診并接受治療的120例腦梗死患者為研究對(duì)象。根據(jù)入院時(shí)間先后順序?qū)⑵淦骄譃閷?duì)照組和觀察組，每組60例。對(duì)照組患者實(shí)施常規(guī)基礎(chǔ)治療，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療，療程均為2周。比較兩組患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能（NIHSS量表）、認(rèn)知功能（MMSE量表）變化;采用生物酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清細(xì)胞因子[超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（eNOS）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、白細(xì)胞介素18（IL-18）]。結(jié)果：治療前，兩組患者NIHSS評(píng)分、MMSE評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組NIHSS評(píng)分均低于治療前及對(duì)照組，MMSE評(píng)分均高于治療前及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組血清hs-CRP、NO、eNOS、VEGF和IL-18水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組NO、eNOS、VEGF水平均高于對(duì)照組，hs-CRP、IL-18水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療腦梗死可顯著提高患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能和認(rèn)知功能，改善血清細(xì)胞因子相關(guān)指標(biāo)，對(duì)促進(jìn)患者康復(fù)具有重要意義。

【關(guān)鍵詞】 腦梗死 丁苯酞 尤瑞克林 血清因子 中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能 認(rèn)知功能

[Abstract] Objective： To analyze the effect of Butylphthalide combined with Urinary Kallidinogenase on clinical symptoms and serum factors in patients with cerebral infarction， and to explore its application value. Method： From January 2018 to December 2019， 120 patients with cerebral infarction diagnosed and treated by CT and MR in our hospital were taken as the research object. According to the sequence of admission time， the patients were divided into control group and observation group， 60 cases in each group. The patients in the control group received routine basic treatment， the patients in the observation group were treated with Butylphthalide combined with Urinary Kallidinogenase on the basis of the control group， the course of treatment was 2 weeks. The changes of central nervous system function （NIHSS） and cognitive function （MMSE） were compared between the two groups， serum cytokines [hypersensitive c-reactive protein （hs-CRP）， nitric oxide （NO）， nitric oxide synthase （eNOS）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and interleukin-18 （IL-18）] were detected by enzyme-linked immunosorbent assay. Result： Before treatment， the NIHSS score and MMSE score of the two groups were compared， the differences were not statistically significant （P>0.05）. After treatment， NIHSS score of the observation group were lower than those before treatment and in the control group， MMSE score were higher than those before treatment and in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， the levels of hs-CRP， NO， eNOS， VEGF and IL-18 were compared between the two groups， the differences were not statistically significant （P>0.05）. After treatment， the levels of NO， eNOS and VEGF in the observation group were higher than those in the control group， and the levels of hs-CRP and IL-18 were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The application of Butylphthalide combined with Urinary Kallidinogenase in the treatment of cerebral infarction on the basis of conventional treatment can significantly improve the central nervous system function and cognitive function of patients， improve the serum cytokine related indicators， and have important significance to promote the rehabilitation of patients.

腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，又稱缺血卒中，患者以中老年人居多，男性稍多于女性[1]。本病是由各種原因所致的局部腦組織供血障礙，引起腦組織缺血缺氧性病變壞死，進(jìn)而產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的神經(jīng)功能缺損及缺失表現(xiàn)，依據(jù)發(fā)病機(jī)制不同可劃分為腦血栓形成、腦栓塞、腔隙性腦梗死等主要類型[2]。臨床調(diào)查顯示，動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致腦梗死最主要的病因基礎(chǔ)，約有90%的腦梗死風(fēng)險(xiǎn)可歸咎于10個(gè)簡(jiǎn)單危險(xiǎn)因素，依次為：高血壓、吸煙、腰臀比過大、飲食不當(dāng)、缺乏鍛煉、糖尿病、過量飲酒、過度精神壓力及抑郁、基礎(chǔ)心臟疾病和高血脂[3]。腦梗死急性發(fā)作時(shí)致殘、致死風(fēng)險(xiǎn)急劇升高，治療原則即早期積極采取有效的靜脈溶栓治療和血管內(nèi)干預(yù)[4]。丁苯酞對(duì)局部腦血管血流動(dòng)力學(xué)具有顯著改善作用，同時(shí)可達(dá)到抗凝、抗血栓效果;尤瑞克林主要作用于發(fā)生梗死的腦組織激肽酶系統(tǒng)，能改善局部供血和微循環(huán)[5]。本研究觀察腦梗死患者應(yīng)用丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林對(duì)其神經(jīng)功能、血清因子的改善效果，旨在為腦梗死臨床診療提供參考指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2018年1月-2019年12月在本院經(jīng)頭顱CT及MR確診并接受治療的120例腦梗死患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)經(jīng)頭顱CT及MR影像學(xué)檢查確診腦梗死，符合我國(guó)2014版急性缺血性腦卒中診療指南相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];年齡50～85歲;發(fā)病至入院時(shí)間不超過48 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血性疾病患者;合并凝血功能障礙、免疫功能障礙、顱內(nèi)腫瘤者;大面積腦梗死至昏迷患者;不能配合完成認(rèn)知功能測(cè)試者。根據(jù)入院時(shí)間先后順序?qū)⑵淦骄譃閷?duì)照組和觀察組，每組60例。研究項(xiàng)目獲倫理委員會(huì)批準(zhǔn)許可后開展，患者家屬自愿簽署研究知情同意書。

1.2 方法 患者入院后均積極接受常規(guī)基礎(chǔ)治療、對(duì)癥支持治療和護(hù)理，密切監(jiān)控其生命體征和臨床癥狀變化情況，予依達(dá)拉奉注射液（生產(chǎn)廠家：國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080056，規(guī)格：20 mL︰30 mg）抗氧自由基，靜脈滴注30 mg/次，2次/d;阿司匹林腸溶片[生產(chǎn)廠家：舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H43021814，規(guī)格：50 mg]抗血小板凝聚，口服100 mg/（次·d）;糾正水電解質(zhì)紊亂，并維持血壓穩(wěn)定。對(duì)照組僅行上述治療，不加干預(yù)。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用丁苯酞、尤瑞克林，丁苯酞氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格：100 mL︰25 mg）25 mg靜脈滴注給藥，2次/d，注射用尤瑞克林（生產(chǎn)廠家：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20052065，規(guī)格：0.15 PNA單位）0.15 PNA單位與100 mL氯化鈉注射液配制溶液，靜滴1次/d。兩組治療療程均為2周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能：應(yīng)用神經(jīng)功能缺損量表（NIHSS）分別評(píng)估兩組患者治療前后神經(jīng)缺損程度，包含12項(xiàng)內(nèi)容，評(píng)分越高說明神經(jīng)缺損程度越嚴(yán)重，中樞系統(tǒng)功能越差[7]。（2）認(rèn)知功能：應(yīng)用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）分別評(píng)估治療前后兩組患者認(rèn)知功能，包含5項(xiàng)內(nèi)容共30分，27分及以上為認(rèn)知功能正常，評(píng)分越高說明患者精神狀態(tài)越佳、認(rèn)知功能越好[8]。（3）血清因子指標(biāo)：于治療前后常規(guī)采集各組患者靜脈血，離心后取上清液，采用生物酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（eNOS）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和白細(xì)胞介素18（IL-18）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 對(duì)照組男36例、女24例;年齡53～80歲，平均（65.27±8.15）歲;發(fā)病至入院時(shí)間1～24 h，平均（12.30±3.42）h;基礎(chǔ)疾病動(dòng)脈粥樣硬化38例、血栓22例;合并高血壓25例、糖尿病23例、高血脂12例。觀察組男35例、女25例;年齡51～80歲，平均（65.34±8.27）歲;發(fā)病至入院時(shí)間2～24 h，平均（12.41±3.53）h;基礎(chǔ)疾病動(dòng)脈粥樣硬化37例、血栓23例;合并高血壓26例、糖尿病20例、高血脂14例。兩組性別、年齡、發(fā)病至入院時(shí)間等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較 治療前，兩組患者NIHSS評(píng)分均處于較高水平，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組NIHSS評(píng)分較治療前顯著降低且低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較 治療前，兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組MMSE評(píng)分均有不同程度提高，且觀察組MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后血清因子指標(biāo)比較 治療前，兩組血清hs-CRP、NO、eNOS、VEGF和IL-18水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組NO、eNOS、VEGF水平均高于對(duì)照組，hs-CRP、IL-18水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

腦梗死的病理生理過程實(shí)質(zhì)上是局部腦組織缺血缺氧性病變壞死的過程，其病因基礎(chǔ)主要為動(dòng)脈粥樣硬化[9]。腦動(dòng)脈本身具有一定的自我代償功能，因此在長(zhǎng)期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成期間并無明顯的臨床表現(xiàn);而腦組織對(duì)于缺血缺氧變化極為敏感，局部血液供應(yīng)中斷4～6 min即可發(fā)生不可逆性損傷，故臨床也將本病劃分為以動(dòng)脈粥樣硬化形過程為主的腦動(dòng)脈病變期和以腦組織缺血壞死為主的腦組織損傷期[10]。腦梗死急性發(fā)作是一個(gè)動(dòng)態(tài)演變過程，病變的腦組織周圍往往處于缺血狀態(tài)但尚未完全梗死，影像學(xué)檢查可見缺血半暗帶，挽救這些缺血半暗帶是積極治療腦梗死、改善患者神經(jīng)功能的關(guān)鍵[11]。

目前，腦梗死臨床基礎(chǔ)治療主要包括抗凝、抗血栓形成、改善微循環(huán)等對(duì)癥支持措施，雖可在較短時(shí)間內(nèi)改善患者癥狀，減輕腦組織損傷，并提高遠(yuǎn)期病情轉(zhuǎn)歸，但大量調(diào)查分析表明，實(shí)施常規(guī)基礎(chǔ)治療后腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度仍較為嚴(yán)重，機(jī)體存在明顯的氧化應(yīng)激或炎癥反應(yīng)將持續(xù)影響局部腦組織損傷[12-13]。丁苯酞是人工合成的消旋正丁基苯酞，通過發(fā)揮多種藥理作用能有效改善急性腦梗死患者中樞神經(jīng)功能損傷，同時(shí)抑制腦血管病變部位血小板聚集，降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，抑制神經(jīng)纖維凋亡，減輕炎癥反應(yīng)及炎性因子對(duì)神經(jīng)鞘膜的浸潤(rùn)或損傷[14]。本品半衰期較長(zhǎng)，生物利用度較高，進(jìn)入人體后可能降低花生四烯酸含量，從而提高腦血管內(nèi)皮NO水平，通過抑制谷氨酸釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等機(jī)制發(fā)揮藥效[15]。尤瑞克林是從人尿液中提取獲得的一種蛋白水解酶，具有將激肽原轉(zhuǎn)化為激肽和血管舒張素作用，進(jìn)而舒張動(dòng)脈血管，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力和氧解離能力，抑制血小板聚集，靜脈給藥后對(duì)改善腦組織局部微循環(huán)效果確切，還有助于降低腦梗死面積擴(kuò)展，改善葡萄糖代謝和自發(fā)性皮層腦電圖異常[16-17]。尤瑞克林可在肽類化合物轉(zhuǎn)化過程中通過提高血氧飽和度機(jī)制促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的修復(fù)，并促進(jìn)腦梗死患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用丁苯酞、尤瑞克林治療腦梗死，觀察組患者NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明該治療方案對(duì)促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能和認(rèn)知功能改善作用理想。

hs-CRP和IL-18是臨床常用的炎性因子指標(biāo)，其水平上升意味著炎癥反應(yīng)的激活，對(duì)腦組織細(xì)胞損傷有加劇作用，可促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞凋亡[18-19]。NO、eNOS、VEGF則是腦損傷保護(hù)性因素，在局部血管擴(kuò)張、微循環(huán)改善方面有重要意義，其水平上調(diào)表明預(yù)后改善[20]。本文中治療前兩組患者血清細(xì)胞因子指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組NO、eNOS、VEGF水平均高于對(duì)照組，hs-CRP、IL-18水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），證實(shí)丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林的應(yīng)用有效減輕了腦梗死患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，對(duì)其神經(jīng)功能恢復(fù)有促進(jìn)作用。韓小妍等[21]研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞膠囊聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死可顯著改善患者神經(jīng)功能，提高其日常生活能力ADL評(píng)分，并降低炎癥反應(yīng)，用藥具有較高安全性。本研究結(jié)果與之基本相符。

綜上所述，腦梗死常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療可有效提高患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能和認(rèn)知功能，促進(jìn)血清細(xì)胞因子相關(guān)指標(biāo)改善，具有臨床推廣價(jià)值。

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（收稿日期：2020-03-13） （本文編輯：董悅）