張盈盈

（河南省禹州市人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，河南 禹州 461670）

膿毒血癥是由機(jī)體感染所引發(fā)的全身性急性炎癥反應(yīng)綜合征，常常發(fā)生在有嚴(yán)重疾病的患者中，如嚴(yán)重?zé)齻?、多發(fā)傷或外科手術(shù)后等患者。膿毒血癥病情兇險(xiǎn)，早期不及時(shí)進(jìn)行治療可能進(jìn)展為重癥膿毒血癥，盡管其抗感染治療與器官功能支持技術(shù)已取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，但病死率仍高達(dá)30%～70%［1］。由于膿毒血癥發(fā)病機(jī)制尚未明了，臨床常采用肝素（heparin，HP）聯(lián)合血液凈化治療重癥膿毒血癥患者，但治療效果并不理想［2］。低分子肝素鈣（low molecular weight heparin calcium，LMWHC）是從HP 中分解或降解產(chǎn)生的小分子片段，具有明顯的抗炎因子活性，可降低血小板的凝聚力，抑制血栓的生成［3］。對(duì)此本研究采用LMWHC 聯(lián)合血液凈化治療重癥膿毒血癥患者，取得一定成果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對(duì)象 選取2016 年3 月至2018 年4 月于本接受治療的80 例重癥膿毒血癥患者作為受試對(duì)象，按其入院順序用隨機(jī)數(shù)字分表法分為對(duì)照組與觀察組各40 例。兩組患者性別、年齡、病情（原發(fā)病類型、繼發(fā)性疾?。┑纫话闩R床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①均符合國(guó)際膿毒血癥會(huì)議定制的重癥膿毒血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，且合并多器官衰竭（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）與全身炎癥反應(yīng)（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）；②MODS、SIRS 均符合2012 年《國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；③本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①大量失血患者、嚴(yán)重凝血功能障礙者、患有嚴(yán)重肝腎功能疾病者；②合并心肌梗死或風(fēng)濕性心臟病患者；③血液凈化治療不耐受者；④肝素過(guò)敏者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者入院后進(jìn)行完善檢查，根據(jù)檢查結(jié)果及疾病病因機(jī)制制定相應(yīng)治療方案。所有患者均接受去除病因、去除感染源、清除感染組織、強(qiáng)化胰島素、營(yíng)養(yǎng)支持、輔助呼吸、循環(huán)支持等對(duì)癥治療。經(jīng)股靜脈置管建立血管通路，采用美國(guó)Aquarius 型連續(xù)性血液凈化設(shè)備（生產(chǎn)廠家：Edward Lifesciences LLC，型號(hào)：XM2008-421）進(jìn)行血液凈化治療，模式為“連續(xù)靜脈-靜脈血濾過(guò)”，血流速200～250 mL/min，血流量3～4 L/h，血液置換時(shí)間8～10 h/d，持續(xù)治療1 周。對(duì)照組在血液凈化過(guò)程中聯(lián)合HP 注射液（生產(chǎn)廠家：天津生物化學(xué)制藥有限公司，規(guī)格：1.25 萬(wàn)IU×10 支/盒，國(guó)藥準(zhǔn)字：H12020505）治療，首次5 000～10 000 IU之后，或按體重每4 h 100 IU/kg，用氯化鈉注射液稀釋后應(yīng)用；觀察組在血液凈化過(guò)程中聯(lián)合LMWHC 注射液（生產(chǎn)廠家：深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，規(guī)格：1.0 mL∶5 000AXa 單位×20 支，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20060190）治療，用藥時(shí)應(yīng)根據(jù)患者情況選用劑量，每次血液凈化開(kāi)始時(shí)從血管通道動(dòng)脈端注入本品5 000 IU 或遵醫(yī)囑。有出血危險(xiǎn)的患者做血液凈化時(shí)，LMWHC 用量可用推薦劑量的一半，若血透時(shí)間超過(guò)4 h，可再給予小劑量LMWHC，隨后血液凈化所用劑量依具體情況進(jìn)行調(diào)整。兩組均持續(xù)治療1 周。

1.2.2 指標(biāo)監(jiān)測(cè)方法 ①凝血功能指標(biāo)與腎功能指標(biāo)：兩組患者分別于治療前、治療1 周后24 h抽取空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平；采用全自動(dòng)凝血分析儀（生產(chǎn)廠家：北京普朗新技術(shù)有限公司，型號(hào)：PUN-2048B） 監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)bg）；采用血細(xì)胞分析儀（生產(chǎn)廠家：深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號(hào)：BC5500）監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)（platelet content，PLT）。②血清炎癥因子指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血漿降鈣素原（plasma calcitonin，PCT）、血栓前體蛋白（thrombus precursor protein，TpP），檢測(cè)儀器為全自動(dòng)酶標(biāo)儀［生產(chǎn)廠家：伯樂(lè)生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品（上海）有限公司，型號(hào)：Bio-rad 680］。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比兩組患者治療前及治療1 周后凝血功能指標(biāo)（PT、TT、APTT、Fbg、PLT）；血清炎癥因子指標(biāo)（IL-6、TNF-α、CRP、PCT、TpP）；腎功能指標(biāo)（SCr、BUN）及不良反應(yīng)發(fā)生率（濾器凝血、管路凝血）的水平變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本文涉及數(shù)據(jù)均以SPSS 19.0 軟件分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，首先對(duì)其進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，若為正態(tài)分布且為方差齊性則采用t檢驗(yàn)，否則采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，上述檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組凝血功能指標(biāo)比較

治療1 周后，兩組患者PT、TT、APTT 水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組上述指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者Fbg、PLT 水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組血清炎癥因子指標(biāo)比較

治療1 周后，兩組患者的IL-6、TNF-α、CRP、PCT、TpP 水平均比治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 治療前、后兩組患者凝血功能指標(biāo)比較 （ ± s）

表2 治療前、后兩組患者凝血功能指標(biāo)比較 （ ± s）

表3 治療前、后兩組患者血清炎癥因子指標(biāo)比較 （ ± s）

表3 治療前、后兩組患者血清炎癥因子指標(biāo)比較 （ ± s）

2.3 兩組腎功能指標(biāo)比較

治療1 周后，兩組患者的SCr、BUN 水平均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 治療前、后兩組患者腎功能指標(biāo)比較 （ ± s）

表4 治療前、后兩組患者腎功能指標(biāo)比較 （ ± s）

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療1 周后，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 治療前、后兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

重癥膿毒血癥患者因?yàn)轶w內(nèi)過(guò)量的炎癥介質(zhì)可導(dǎo)致血流動(dòng)力異常，表現(xiàn)為身體器官缺血或灌注不足，進(jìn)而引發(fā)多器官衰竭［6］。血液凈化治療通過(guò)模擬腎小球的濾過(guò)功能可有效去除重癥膿毒血癥患者體內(nèi)的水分、代謝廢物、炎癥介質(zhì)和內(nèi)毒素（endotoxin，ET）［7］，不僅可以減輕腎臟的負(fù)擔(dān)，還可清除血循環(huán)中的促炎細(xì)胞因子，有助于促炎因子、抗炎細(xì)胞因子之間達(dá)到新的平衡，從而抑制機(jī)體過(guò)度炎癥反應(yīng)，阻止膿毒血癥進(jìn)一步惡化，是目前臨床治療重癥膿毒血癥的主要方法［8］。

臨床常用HP 聯(lián)合血液凈化治療重度濃毒血癥，HP 是一種黏多糖類物質(zhì)，具有防止血小板集聚，阻止凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶和對(duì)抗凝血酶的作用。但使用HP 時(shí)往往會(huì)因其對(duì)血漿蛋白親和力過(guò)高導(dǎo)致在血管和毛細(xì)血等部位形成鈣沉淀，故選用一種更穩(wěn)定的皮下注射劑治療重癥膿毒血癥患者是臨床研究的熱點(diǎn)［9］。

LMWHC 具有分子量低，血漿蛋白親和力低，劑量效應(yīng)預(yù)測(cè)性強(qiáng)的特點(diǎn)，在血液凈化治療時(shí)可發(fā)揮更強(qiáng)的抗凝血效果，使患者凝血功能得到快速恢復(fù)，改善炎癥反應(yīng)，降低機(jī)體多種組織或器官損傷風(fēng)險(xiǎn)［10］。根據(jù)本研究結(jié)果顯示，治療1 周后觀察組的各項(xiàng)炎癥指標(biāo)水平均比對(duì)照組顯著下降，SCr、BUN 水平也較對(duì)照組下降，這提示LMWHC 聯(lián)合血液凈化治療不僅可有效控制過(guò)度炎癥反應(yīng)，且不易增加患者腎臟負(fù)擔(dān)，安全性較好。這一結(jié)果發(fā)生原因可能是HP 與LMWHC 同時(shí)具有抑制細(xì)菌與自身凝集素與腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生，阻止膠原纖維形成的藥理功能。研究表明［11］，LMWHC 的生物利用率大于HP，半衰期長(zhǎng)，故LMWHC 的藥理功能優(yōu)于HP。

PT、TT、APTT、Fbg、PLT 是評(píng)價(jià)機(jī)體凝血功能的重要指標(biāo)，本研究就兩種療法對(duì)凝血功能的影響進(jìn)行分析。此前有學(xué)者認(rèn)為，重癥膿毒血癥患者由于細(xì)菌感染后產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放膠原酶，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑，抑制機(jī)體抗凝系統(tǒng)，從而導(dǎo)致凝血功能障礙［12］。本研究觀察組患者治療1 周后相關(guān)凝血功能指標(biāo)降幅明顯高于對(duì)照組，提示原因?yàn)镠P 對(duì)血小板或凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的因子不起作用，LMWHC 血漿蛋白親和力低，對(duì)血小板功能影響小，可抑制已經(jīng)與血小板結(jié)合的因子，故LMWHC凝血效果優(yōu)于HP［13］。

綜上所述，LMWHC 聯(lián)合血液凈化可改善重癥膿毒血癥患者凝血、腎功能及相關(guān)炎癥因子指標(biāo)，促進(jìn)器官功能恢復(fù)。