汪 莎，賈金平，蔣小萃

（廣州市花都區(qū)婦幼保健院，廣東 廣州 510800）

復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（RSA）是指妊娠28周之前連續(xù)發(fā)生3次以上自然流產(chǎn)［1］。目前RSA分為兩種類型，非免疫型及免疫型，免疫型又可分為自身免疫型和同種免疫型（發(fā)病率約占50%）［2］。同種免疫型RSA的診斷是排除性診斷，即排除遺傳、內(nèi)分泌、解剖、感染以及自身免疫等方面的病因，未能發(fā)現(xiàn)其他導(dǎo)致流產(chǎn)的原因，稱之為同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，也可稱為原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)［3］。此類型主要呈現(xiàn)為封閉抗體（BA）缺乏，在正常孕婦的血清中，存在一種抗配偶淋巴細(xì)胞的特異性IgG抗體，它可抑制淋巴細(xì)胞反應(yīng)，封閉母體淋巴細(xì)胞對(duì)胚胎滋養(yǎng)層的細(xì)胞毒作用，防止輔助T細(xì)胞識(shí)別胎兒抗原的抑制物，并可阻止母親免疫系統(tǒng)對(duì)胚胎的攻擊，BA缺乏的患者可提取丈夫或第三方淋巴細(xì)胞進(jìn)行接種治療，目前，對(duì)于淋巴細(xì)胞免疫治療的有效性，存在著較大爭(zhēng)議。淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療（LIT），影響細(xì)胞因子的分泌，從而改變RSA患者淋巴細(xì)胞亞群比例及其功能，可以保護(hù)胚胎受到排斥［1］。筆者于2013年1月至2018年12月選取191例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者分為兩組，隨機(jī)對(duì)照觀察自擬補(bǔ)腎健脾方聯(lián)合西藥治療同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月至2018年12月就診于廣東醫(yī)科大學(xué)附屬花都區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科門診及病房診斷為RSA的患者191例，隨機(jī)分為治療組94例與對(duì)照組97例。治療組年齡 21～41（26.25±4.16）歲；流產(chǎn)3次50例，流產(chǎn)4次44例；病程2～4（3.12±0.86）年。對(duì)照組年齡 20～40（25.46±3.28）歲；流產(chǎn)3次49例，流產(chǎn)4次45例，流產(chǎn)5次3例；病程2～5（3.41±1.12）年。兩組患者的年齡、流產(chǎn)次數(shù)、病程經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無顯著意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①自然流產(chǎn)連續(xù)發(fā)生3次以上，找不到明確病因；②中醫(yī)辨證符合《中醫(yī)婦科學(xué)》脾腎兩虛證［4］診斷，其主要臨床表現(xiàn)是腰膝酸軟，小腹隱痛下墜，頭暈耳鳴，夜尿頻多，口淡納差，便溏或大便不堅(jiān)，月經(jīng)初潮遲，月經(jīng)量少或后期，舌質(zhì)淡胖，苔白，脈沉細(xì)。③封閉抗體（BA）陰性；④自愿簽署知情同意書者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①遺傳、解剖、內(nèi)分泌、感染及自身免疫等因素導(dǎo)致流產(chǎn)者；②血栓前狀態(tài)者；③男方精液常規(guī)異常。

1.2.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①不遵守醫(yī)囑者；②受試者依從性差，未按時(shí)就診；③不良反應(yīng)嚴(yán)重者；④主動(dòng)要求退出試驗(yàn)者；⑤因?yàn)椴∏樽兓枰K止試驗(yàn)者。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 采用中醫(yī)孕前干預(yù)及孕后口服地屈孕酮片治療，以補(bǔ)腎健脾方（菟絲子15g、桑寄生9 g、續(xù)斷 9 g、阿膠 9 g、黨參 9g、白術(shù) 9 g、茯苓 9 g、甘草 6 g）為主方，兼陰虛血熱癥狀者加黃芩10 g，兼血瘀癥狀者加當(dāng)歸9 g、丹參9 g、赤芍6 g。給藥方法：從月經(jīng)第5天開始服藥，每天1劑，水煎服，每天2次，月經(jīng)來潮停藥。中藥服用2個(gè)月，停藥后備孕，孕后口服地屈孕酮片（生產(chǎn)廠家：Abbott Biologicals B.V，批號(hào)：359802）10 mg，每天2次，直至妊娠12周。

1.3.2 對(duì)照組 孕前采取淋巴細(xì)胞免疫治療方法：采取丈夫/第三方血液30 ml提取淋巴細(xì)胞接種在患者手臂上，分6點(diǎn)皮下注射，每2周1次，連續(xù)4次（共2個(gè)月），停止治療后備孕，孕后口服地屈孕酮片10 mg，每天2次，直至妊娠12周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候積分 治療前及治療后2個(gè)月后進(jìn)行評(píng)分，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)脾腎兩虛證候（腰膝酸軟、頭暈耳鳴、夜尿頻多、小腹墜痛、納差、便溏、月經(jīng)情況、舌脈）進(jìn)行評(píng)分，無任何癥狀、體征為0分，癥狀、體征按輕中重分別計(jì)為1、2、3分。各癥狀、體征評(píng)分總和為中醫(yī)證候總積分。

1.4.2 療效標(biāo)準(zhǔn)（自擬） 有效：妊娠至12周；無效：妊娠未超過12周，出現(xiàn)胚胎停育或流產(chǎn)。

1.4.3 其他 封閉抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)率：兩組患者治療2周后抽血檢查封閉抗體情況，比較轉(zhuǎn)陽(yáng)率。比較兩組自然流產(chǎn)、胎兒畸形、早產(chǎn)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后封閉抗體（BA）轉(zhuǎn)陽(yáng)情況比較 治療后治療組封閉抗體陽(yáng)性80例（85.11%），對(duì)照組封閉抗體陽(yáng)性90例（92.78%），兩組轉(zhuǎn)陽(yáng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.88，P＞0.05）。

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候總積分比較 兩組治療后證候總積分均低于治療前（P＜0.05），且治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候總積分比較 （分，x±s）

2.3 兩組療效及妊娠結(jié)局比較 兩組治療后均自然受孕，治療組自然流產(chǎn)5例，成功妊娠89例，有效率為94.68%，對(duì)照組自然流產(chǎn)19例，成功妊娠78例，有效率為80.41%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.84，P＜0.01）。隨訪治療組發(fā)生畸形0例（0%），對(duì)照組4例在孕22～26周行Ⅲ級(jí)超聲發(fā)現(xiàn)胎兒心臟畸形并引產(chǎn)，畸形率為4.12%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.74，P＞0.05）。治療組有1例32周早產(chǎn)，早產(chǎn)率為1.06%，對(duì)照組3例分別在孕33+周、35+周、36+周早產(chǎn)，早產(chǎn)率為3.09%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.48，P＞0.05）。見表2。

表2 兩組妊娠及結(jié)局比較 （例）

3 討 論

隨著二胎政策開放，高齡孕婦增多，反復(fù)流產(chǎn)者也增多，全面檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常的患者內(nèi)心焦慮，這類型患者封閉抗體陰性者居多，治療方法是提取丈夫或者第三方淋巴細(xì)胞皮下注射到患者手臂，過程繁瑣，許多患者感覺接種過程痛苦，詢問醫(yī)生是否有替代治療方法。另一方面，OBER等［6］研究表明，單純的淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療，并不能改善RSA患者的妊娠結(jié)局，不應(yīng)作為RSA的常規(guī)治療手段。

RSA在中醫(yī)學(xué)中屬于“滑胎”范圍，主要原因是與孕婦的脾腎虛弱有關(guān)。腎主生殖，藏先天生殖之精，脾為后天之本，氣血生化之源，為養(yǎng)胎之源，所以脾腎之氣的盛衰不僅可以決定能否受孕，而且對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育也起著重要的作用?；サ闹饕C(jī)是脾腎兩虛、氣血虧損，診療的關(guān)鍵是健脾補(bǔ)腎［7］。封閉抗體屬于中醫(yī)學(xué)“正氣”范疇，封閉抗體不足所致的RSA，是正氣虧損的表現(xiàn)，與先天稟賦不足、后天失養(yǎng)等因素有關(guān)。中醫(yī)主張治未病，在防治反復(fù)流產(chǎn)方面有著豐富的診療經(jīng)驗(yàn)。寧艷等［8］利用腎虛-黃體抑制模型研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾中藥有加強(qiáng)黃體功能作用，徐峻苗等［9］運(yùn)用中醫(yī)藥對(duì)封閉抗體低下性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者進(jìn)行孕前調(diào)理，可明顯提高封閉抗體水平。崔英等［10］采用補(bǔ)腎的方法，給予桑芪湯治療同種免疫型RSA，得出結(jié)論：補(bǔ)腎益氣中藥方可以增強(qiáng)Th2型細(xì)胞因子的分泌能力，降低Th1型細(xì)胞因子的分泌，使得母胎界面免疫耐受，從而達(dá)到保胎的效果。王靜等［11］研究“預(yù)培其損”在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中的應(yīng)用，在孕前調(diào)月經(jīng)、治病因、暢情志減少?gòu)?fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生，防止屢孕屢墮，療效顯著。所以，對(duì)封閉抗體不足的RSA診療應(yīng)以補(bǔ)腎為主，脾腎兼顧，在孕前“補(bǔ)腎調(diào)周”，提高機(jī)體免疫力，已孕后安胎元。保胎治療要以“及時(shí)、足量、長(zhǎng)期”為原則，用藥時(shí)間要超過既往流產(chǎn)孕周。

自擬補(bǔ)腎健脾方由壽胎丸加四君子湯組成。壽胎丸是出自清代名醫(yī)張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，方中菟絲子平補(bǔ)腎中陰陽(yáng)，為君藥，提取物有壯陽(yáng)作用，使生殖細(xì)胞活力增強(qiáng)［12］，還可促進(jìn)黃體、孕激素的分泌［13］，提高垂體對(duì)促性腺釋放激素的反應(yīng)性［14］，具有免疫調(diào)節(jié)作用［15］；桑寄生、續(xù)斷補(bǔ)肝腎，固沖任；阿膠入沖任，養(yǎng)血。四君子湯益氣健脾。補(bǔ)腎健脾方符合孕前重在補(bǔ)腎健脾、培本固元的原則。有陰虛內(nèi)熱者，加黃芩清熱燥濕、安胎；若合并血瘀征象，加用化瘀藥物，當(dāng)歸既能補(bǔ)血活血又能調(diào)經(jīng)，赤芍清熱涼血、散瘀止痛，丹參為活血化瘀之要藥，善調(diào)婦女經(jīng)水，三藥合用，具有抗血栓形成作用、改善血液循環(huán)作用。

本研究顯示，兩組封閉抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明健脾補(bǔ)腎中藥和淋巴細(xì)胞免疫療法一樣對(duì)封閉抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)有明顯作用。兩組胎兒畸形率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，補(bǔ)腎健脾類中藥是否能預(yù)防胎兒畸形、降低出生缺陷，仍需進(jìn)一步大樣本研究。兩組妊娠有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），中藥干預(yù)后治療組證候總積分優(yōu)于對(duì)照組，表明補(bǔ)腎健脾方可顯著提高妊娠成功率，減少先兆流產(chǎn)癥狀。