陳 輝，孫 鋒，孫寒靜，黃 勇

（1.廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院，廣東 廣州 510220；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

直腸癌（rectum cancer，RC）是世界上發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一［1］。直腸癌患者的生存狀況與營(yíng)養(yǎng)免疫狀況、全身炎癥反應(yīng)有密切關(guān)系［2-4］。預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）是評(píng)估營(yíng)養(yǎng)和預(yù)測(cè)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，它可以同時(shí)反映營(yíng)養(yǎng)水平和免疫狀態(tài)，通過(guò)血清白蛋白水平和外周血中的淋巴細(xì)胞數(shù)來(lái)確定。外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）是最常用的反映全身炎癥的指標(biāo)［5-6］。中醫(yī)理論強(qiáng)調(diào)正虛邪實(shí)是腫瘤發(fā)生的病機(jī)關(guān)鍵。脾虛證是直腸癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的基本證候［7-9］。臨床上采用健脾法治療直腸癌的例證很多［10-12］，健脾法可在一定程度上預(yù)防直腸癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，減少放化療的毒副反應(yīng)，有效延長(zhǎng)患者生存期。四君子湯是健脾法的基本方，盡管健脾法在直腸癌中的研究很多，但是在營(yíng)養(yǎng)免疫和全身炎癥反應(yīng)方面的臨床研究較少。因此，本研究通過(guò)回顧性分析加減四君子湯治療Ⅱ期直腸癌患者術(shù)后PNI指數(shù)和NLR值的變化，探討加減四君子湯對(duì)直腸癌患者在營(yíng)養(yǎng)免疫和全身炎癥反應(yīng)方面的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月至2019年5月廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受腹腔鏡直腸癌根治術(shù)的Ⅱ期直腸癌患者的病歷。共納入回顧了193例患者的連續(xù)臨床資料，其中男性108例（55.96%），女性85例（44.04%），根據(jù)患者是否進(jìn)行中藥治療進(jìn)行分組，其中中藥組109例，年齡（64.82±1.35）歲；對(duì)照組84例，年齡（66.37±1.46）歲。兩組患者在性別、年齡方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究遵照世界醫(yī)學(xué)會(huì)“赫爾辛基宣言”的道德標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，并得到了廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院倫理委員會(huì)和廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①接受了腹腔鏡直腸癌根治術(shù)；②病理組織學(xué)確診為Ⅱ期直腸癌腺癌；③病歷完整記錄術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月淋巴細(xì)胞數(shù)和血清白蛋白水平；④患者入院前未行任何化療或放療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①術(shù)前接受過(guò)輔助放化療；②合并其他惡性腫瘤；③圍手術(shù)期出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡；④無(wú)隨訪(fǎng)記錄及隨訪(fǎng)＜1個(gè)月。

1.4 治療方法 兩組患者均接受腹腔鏡直腸癌根治術(shù)，病理確診為Ⅱ期直腸癌腺癌，按照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）指南，術(shù)后無(wú)需化療治療。中藥組以四君子湯（黨參15 g、白術(shù)10 g、茯苓15 g、甘草6 g）為基礎(chǔ)方治療，食欲不振者加焦山楂、雞內(nèi)金、焦神曲等；心煩失眠者加佛手、夜交藤等；神疲乏力明顯者加黃芪等；怕冷者加巴戟天等；口干盜汗明顯者加白芍、當(dāng)歸、女貞子等。每天1劑，水煎取汁300 ml，早晚2次分服，每次150 ml，在根治術(shù)后正常飲食開(kāi)始時(shí)即服用中藥，連續(xù)服用2周。

1.5 觀察指標(biāo) 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)收集術(shù)前7天內(nèi)和術(shù)后1個(gè)月的血液檢測(cè)記錄，包括血常規(guī)、血清白蛋白檢測(cè)結(jié)果。使用以下公式計(jì)算相關(guān)指標(biāo)：PNI=血清白蛋白水平（g/L）+5×總淋巴細(xì)胞數(shù)（109/L）［5］，PNI≥45的為營(yíng)養(yǎng)良好組，PNI＜45的為營(yíng)養(yǎng)不良組；NLR=中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞［6-7］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）的形式表示，采用多因素方差分析和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）的形式表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)前后血清白蛋白水平比較 兩組術(shù)前7天內(nèi)的血清白蛋白比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05）；兩組術(shù)后1個(gè)月的血清白蛋白水平比較有顯著性差異（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1 兩組手術(shù)前后血清白蛋白水平比較 （g/L，x±s）

2.2 兩組手術(shù)前后PNI比較 根據(jù)兩組術(shù)前PNI水平，中藥組109例中，營(yíng)養(yǎng)良好組共86例，營(yíng)養(yǎng)不良組共23例；中藥組的營(yíng)養(yǎng)良好組、營(yíng)養(yǎng)不良組手術(shù)前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。對(duì)照組84例中，營(yíng)養(yǎng)良好組共58例，營(yíng)養(yǎng)不良組共26例；營(yíng)養(yǎng)良好組手術(shù)前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），營(yíng)養(yǎng)不良組手術(shù)前后無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。中藥組和對(duì)照組的營(yíng)養(yǎng)良好組、營(yíng)養(yǎng)不良組術(shù)前PNI比較均無(wú)顯著性差異（P＞0.05），術(shù)后PNI比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 兩組手術(shù)前后PNI比較 （x±s）

2.3 兩組手術(shù)前后NLR比較 兩組術(shù)前7天內(nèi)NLR比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05），術(shù)后1個(gè)月比較有顯著性差異（P＜0.01）。見(jiàn)表3。

表3 兩組手術(shù)前后NLR比較 （x±s）

3 討 論

中醫(yī)認(rèn)為惡性腫瘤的發(fā)生與機(jī)體自身正氣的盛衰關(guān)系密切，隨著腫瘤病程的進(jìn)展，在正邪交爭(zhēng)的過(guò)程中，正氣日漸耗損。手術(shù)是直腸癌的主要治療手段，但同時(shí)也會(huì)明顯耗傷正氣。出現(xiàn)相應(yīng)的氣虛證候。吳靜芳等［13］在臨床觀察中指出直腸癌患者術(shù)后1周脾氣虛證明顯。徐玉芬等［14］采用臨床調(diào)查方法對(duì)210例圍手術(shù)期直腸癌患者證候進(jìn)行研究，顯示在手術(shù)后，由于氣血耗傷，且本身的正氣折損，氣虛證候更明顯?；诖?，筆者所在醫(yī)院運(yùn)用健脾益氣法的基本方四君子湯為主進(jìn)行早期干預(yù)。四君子湯出自北宋《太平惠民和劑局方》，主要包括黨參、白術(shù)、茯苓、甘草四味藥材。其中，黨參為君藥，能起到健脾養(yǎng)胃、益氣生津的效果；白術(shù)為臣藥，可健脾燥濕、益氣助運(yùn)；茯苓為佐藥，能健脾滲濕；甘草調(diào)和諸藥為使藥。上藥聯(lián)合使用，具有益氣健脾、扶正固本的作用。楊傳標(biāo)等［15］發(fā)現(xiàn)健脾康復(fù)丸（含黨參、白術(shù)等）能夠抑制大鼠大腸癌TERT mRNA表達(dá)，抑制端粒酶活性并能防止大腸癌大鼠體質(zhì)量下降。李進(jìn)安等［16］研究顯示四君子湯可明顯改善直腸癌患者術(shù)后免疫功能，能明顯改善體液免疫指標(biāo)及細(xì)胞免疫相關(guān)指標(biāo)。也有研究證實(shí)，四君子湯具有顯著改善脾虛動(dòng)物免疫功能低下的作用，主要體現(xiàn)在對(duì)細(xì)胞免疫的糾正［17-18］。

PNI是日本學(xué)者小野寺等建立的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)［19］，最初是用于評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及胃腸道手術(shù)存在的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。隨著對(duì)PNI研究的不斷深入，認(rèn)為它不僅用于胃腸道患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估，在胃腸道疾病以外患者的預(yù)后生存、術(shù)后生活質(zhì)量及并發(fā)癥等方面都有很好的評(píng)估作用。PNI通過(guò)血清白蛋白水平和外周血中的淋巴細(xì)胞數(shù)來(lái)確定，可同時(shí)反映營(yíng)養(yǎng)和免疫狀態(tài)。多研究表明［20-22］，PNI低預(yù)示不同類(lèi)型源自消化系統(tǒng)的惡性腫瘤患者的生存結(jié)局不佳。張明等［23］研究發(fā)現(xiàn)PNI是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后影響因素，與結(jié)直腸癌患者術(shù)后預(yù)后有關(guān)。葛國(guó)朝等［24］研究發(fā)現(xiàn)，中低PNI患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是高PNI患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的1.751倍，認(rèn)為高PNI患者預(yù)后好。本研究中，服用加減四君子湯治療1個(gè)月后，營(yíng)養(yǎng)良好組和營(yíng)養(yǎng)不良組的PNI均升高，差異顯著。而非中藥組中的PNI變化不明顯或降低。說(shuō)明加減四君子湯治療直腸癌患者，可以提高患者PNI，提高患者的營(yíng)養(yǎng)和免疫狀態(tài)。

NLR是反映全身炎癥的常用指標(biāo)。炎癥因子與機(jī)體免疫狀態(tài)密切相關(guān)，被認(rèn)為可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移，并可通過(guò)檢測(cè)血液中炎性指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)預(yù)后。腫瘤患者的炎癥反應(yīng)包括腫瘤相關(guān)炎癥細(xì)胞通過(guò)釋放一系列炎性介質(zhì)所致的炎癥反應(yīng)和腫瘤所致組織壞死而引起的非特異性炎癥反應(yīng)。NLR升高提示中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加或者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)或者絕對(duì)減少。中性粒細(xì)胞增多時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞活素及其它炎癥介質(zhì)有利于形成腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境；另外中性粒細(xì)胞能夠分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），促進(jìn)血管生成，有利于腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少提示宿主免疫機(jī)制異常、抗腫瘤的免疫能力下降［25］。有研究［24］顯示，低NLR組胃癌患者的中位生存時(shí)間大于高NLR組中位生存時(shí)間。RAJWA等［26］認(rèn)為高NLR（≥3.0）患者術(shù)后腫瘤特異性生存期和總生存期較短、預(yù)后較差。因此NLR可以反映機(jī)體系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)與免疫功能，可以作為判斷腫瘤患者預(yù)后的指標(biāo)。本研究中，術(shù)后1個(gè)月中藥組的NLR與對(duì)照組比較有明顯差異，說(shuō)明加減四君子湯可以降低患者的NLR，減少患者的全身炎癥反應(yīng)。

綜上所述，本研究中加減四君子湯可以提高患者的PNI，同時(shí)降低患者的NLR，為研究加減四君子湯在直腸癌中的應(yīng)用提供了更多的依據(jù)。本研究還有一些局限，如病例數(shù)量較少、研究時(shí)間不夠長(zhǎng)、資料相對(duì)不足、研究偏倚等因素，更高質(zhì)量的大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究仍是未來(lái)研究的方向。