張媛媛 楊龍艷 王巖 孫榮欣 付穎 趙冬

[摘要] 目的 調(diào)查中國北京有關人群高尿酸血癥與非酒精性脂肪肝（NAFLD）的相關性。 方法 選擇2017年7月～2018年5月在北京市通州區(qū)潞河醫(yī)院體檢中心進行健康體檢的6750名人群作為研究對象。收集的指標包括人群的基本資料及相應的生化指標和腹部彩超等。比較高尿酸血癥者和非高尿酸血癥者的基本資料、生化指標及代謝綜合征和脂肪肝發(fā)生率，根據(jù)文獻將血尿酸水平四分位數(shù)分層，利用二元logistic回歸控制多重混雜因素后分析高尿酸血癥是否是NAFLD的獨立危險因素。 結(jié)果 男性中，高尿酸血癥患者體重、體重指數(shù)（BMI）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、肌酐（Scr）較非高尿酸血癥水平升高（P < 0.05），而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平下降（P < 0.05）。女性中，高尿酸血癥患者體重、BMI、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酰氨基酸轉(zhuǎn)移酶、TG、TC、LDL-C、Scr較非高尿酸血癥水平升高（P < 0.05），而HDL-C水平下降（P < 0.05）。無論男女高尿酸血癥患者NAFLD發(fā)病率和代謝綜合征都較非高尿酸血癥高（P < 0.05）;經(jīng)過多種混雜因素矯正，血尿酸每增加50 μmol/L，女性NAFLD的發(fā)生風險增加11.2%（P < 0.05）;將血尿酸水平按照四分位數(shù)進行分層后，經(jīng)過多種混雜因素矯正，采用logistic回歸方法發(fā)現(xiàn)隨著血尿酸水平的增加NAFLD的發(fā)生風險逐漸增高（以血尿酸≤270 μmol/L作為參照，其血尿酸271～320 μmol/L人群，NAFLD發(fā)生風險為1.258倍（95%CI：1.012～1.563）;血尿酸321～379 μmol/L人群，NAFLD發(fā)生風險為1.523倍（95%CI：1.226～1.892）;血尿酸≥380 μmol/L人群，發(fā)生風險為1.696倍（95%CI：1.338～2.148），血尿酸與NAFLD呈正相關，是發(fā)生NAFLD的獨立危險因素，而男性沒有此相關性。 結(jié)論 血尿酸是NAFLD的獨立危險因素，并且具有性別差異性，女性較男性更具有相關性。

[關鍵詞] 非酒精性脂肪肝;高尿酸血癥;性別差異;相關性研究;發(fā)生風險

[中圖分類號] R575.5 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）04（b）-0111-05

Correlation analysis of hyperuricemia and nonalcoholic fatty liver in Beijing of China

ZHANG Yuanyuan ? YANG Longyan ? WANG Yan ? SUN Rongxin ? FU Ying ? ZHAO Dong

Endocrine Metabolism and Immunization Center， Luhe Hospital， Capital Medical University， Beijing ? 101149， China

[Abstract] Objective To investigate the association between hyperuricemia and nonalcoholic fatty liver （NAFLD） in Beijing of China. Methods A total of 6750 participants who enrolled in the physical examination from July 2017 to May 2018 at the Health Checkup Center of Luhe Hospital in Tongzhou District， Beijing. The data included the basic information of the population and the corresponding biochemical indicators and abdominal color ultrasound. The differences in the basic data， biochemical indicators， metabolic syndrome， and the incidence of fatty liver between hyperuricemia and non-hyperuricemia were compared. According to the literature， the quartiles of serum uric acid level were analyzed and whether hyperuricemia was an independent risk factor for NAFLD after controlling for multiple confounders using binary logistic regression. Results In men， the body weight， body mass index （BMI）， total cholesterol （TC）， low density lipoprotein cholesterol （HDL-C） and creatinin （Scr） of patients with hyperuricemia were higher than those without hyperuricemia （P < 0.05）， while the high density lipoprotein cholesterol （HDL-C） level was lower （P < 0.05）. In women with hyperuricemia， weight， BMI， alanine aminotransferase， asparagine aminotransferase， TG， TC， LDL-C， and Scr were higher than those without hyperuricemia （P < 0.05）， while HDL-C levels were lower （P < 0.05）. The incidence of NAFLD and metabolic syndrome in both men and women with hyperuricemia was higher than that of non-hyperuricemia （P < 0.05）. After correction for various confounding factors， for every 50 mol/L increase in serum uric acid， the risk of occurrence of NAFLD increased by 11.2% （P < 0.05）. After stratifying uric acid levels according to quartile， logistic regression was used to find that the risk of nonalcoholic fatty liver increased with the increase of serum uric acid level after multiple confounding factors were corrected （blood uric acid ≤270 μmol/L as a reference， the blood uric acid in 271-320 μmol/L crowd their risk of the occurrence of NAFLD was 1.258 times （95%CI：1.012-1.563）， blood uric acid in 321-379 μmol/L， the risk was 1.523 times （95%CI：1.226-1.892）， the risk of occurrence was 1.696 times （95%CI： 1.338-2.148） in serum uric acid ≥380 μmol/L. Serum uric acid was positively correlated with NAFLD， which was an independent risk factor for the occurrence of NAFLD. Conclusion The uric acid is an independent risk factor for NAFLD disease and that it is gender-differentiated. Women are more relevant than men.

[Key words] Nonalcoholic fatty liver; Hyperuricemia; Gender differences; Correlation studies; Occurrence risk

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是全世界最常見的肝臟疾病。NAFLD是一種由多因素造成的慢性疾病，病因包括基因、環(huán)境和代謝性等[1]。有文獻報道中國人群NAFLD的發(fā)病率為15%～30%[2-3]。NAFLD的患病率超過了肥胖，高血壓和2型糖尿病等慢性病。因此，NAFLD被認為是主要威脅健康的經(jīng)濟負擔疾病[4-5]。

高尿酸血癥定義為血清尿酸鹽濃度在男性中 >420 mmol/L，而女性中>360 mmol/L[6]。在過去的幾十年中，高尿酸血癥的發(fā)病率似乎在中國人口中越來越高。越來越多的研究[7-9]顯示，血尿酸是心血管疾病的獨立危險因素，其病理過程包括胰島素抵抗、氧化應激、全身性炎癥，都被認為是NAFLD發(fā)展或進展的重要風險因素。最近的研究[10-11]提示升高的血尿酸與NAFLD的發(fā)展或進展有關。然而，關于血清尿酸（SUA）和NAFLD之間關聯(lián)的數(shù)據(jù)在中國人口中的研究有限，并且其性別之間是否有差異性，尚不清楚。因此，本研究旨在調(diào)查中國北方地區(qū)30～80歲人群的高尿酸血癥與NAFLD的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年7月～2018年5月在北京市通州區(qū)潞河醫(yī)院體檢中心參加年度醫(yī)療檢查的體檢人群作為研究對象。排除信息缺失或不完整問卷、既往有使用藥物史，飲酒或遺傳性疾病等。最后本研究共納入6750名參與者，年齡30～80歲，其中男1877名（非高尿酸血癥1396名，高尿酸血癥481名，平均年齡均為63.73）;女4873名（非高尿酸血癥3667名，平均年齡61.00歲，高尿酸血癥1206名，平均年齡62.00歲）。

1.2 數(shù)據(jù)測量

體重指數(shù)（BMI）計算公式為體重（kg）/身高（m2）。受試者在一個相同的環(huán)境和坐位，通過使用自動血壓計測量血壓，訓練有素的護士測量血壓3次，然后將3次測量的平均值視為血壓。

1.3 生化檢查

所有參與者禁食一夜（12 h）后采血。檢測的生化指標包括血漿葡萄糖（FPG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血尿酸、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬酰胺氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）等檢查。使用Hitachi 7180自動分析儀（日立全自動生化分析儀7180，日本）進行檢測。

1.4 定義

NAFLD的診斷依據(jù)超聲波技術人員進行評估。根據(jù)中國肝病學會于2006年2月修訂的NAFLD定義和治療指南[12]：“重度飲酒”是指男性每周飲酒>140 g，女性每周飲酒>70 g。因此存在以下情況者需要排除：具有過量飲酒（男性飲酒量>140 g/周，女性飲酒量>70 g/周），在過去的6個月內(nèi)使用致脂性藥物，既往有肝炎病史等。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0（SPSS，Lnc，Chicago，IL）軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用獨立樣本t檢驗或者Mann-Whitney U檢驗;計數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗。根據(jù)既往文獻報道，將血尿酸水平四分位數(shù)[13]。利用3種模型采用二元logistic回歸分析用來檢驗高尿酸和NAFLD的關系。模型1：僅將血尿酸代入模型作為自變量，方法選擇輸入法。模型2：（矯正年齡和BMI）：將血尿酸、年齡和BMI均代入模型，方法選擇輸入法。模型3：（矯正年齡和BMI、收縮壓、舒張壓、腰圍、臀圍、ALT、AST、TG、LDL-C、TC、HDL-C、FPG、肌酐（Scr）、TBIL、代謝綜合征、NAFLD），將血尿酸和上述所有指標代入模型，方法選擇輸入法。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

在納入的參與者中，共有1685名符合NAFLD的診斷，其發(fā)病率為25.0%。高尿酸血癥在人群中的發(fā)病率為24.9%。男性比例為25.6%，女性為24.7%。在男性中，高尿酸血癥患者體重、BMI、TG、TC、LDL-C、Scr較非高尿酸血癥水平升高（P < 0.05），而HDL-C水平下降（P < 0.05）。在女性中，高尿酸血癥患者其體重、BMI、ALT、AST、TG、TC、LDL-C、Scr較非高尿酸血癥水平升高（P < 0.05），而HDL-C水平下降（P < 0.05）。高尿酸血癥患者中NAFLD的發(fā)病率和代謝綜合征都較非高尿酸血癥患者的發(fā)病率高。見表1。

2.2 血尿酸水平和NAFLD的相關性

女性中，血尿酸每增加50 μmmol/L，其OR（未矯正）=1.312（1.259～1.368），即NAFLD的發(fā)生風險增加1.31倍，而矯正后的模型2中OR=1.174（1.122～1.229），經(jīng)過多種混雜因素矯正的模型3中OR=1.112（1.058～1.171），NAFLD的發(fā)生風險仍增加11.2%，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。男性中，其OR（未矯正）=1.191（1.123～1.263），即NAFLD的發(fā)生風險增加19%，而矯正后的模型2中OR=1.12（1.049～1.196），模型3中OR=1.081（0.999～1.169），經(jīng)過多種混雜因素矯正，血尿酸水平與NAFLD的發(fā)生風險沒有相關性。

2.3 不同性別血尿酸水平四分位數(shù)中NAFLD的發(fā)生風險

將血尿酸水平按照四分位數(shù)分層后，進行二元logistic回歸顯示隨著血尿酸升高，其NAFLD的發(fā)生風險在女性中也逐漸增加，是NAFLD的獨立危險因素。女性中，在模型1中（未經(jīng)過矯正），與血尿酸在Q1水平的人群比較，血尿酸在Q2水平的人群NAFLD發(fā)病率增加1.58倍（95%CI：1.313～1.915），血尿酸在Q3水平的人群NAFLD的發(fā)病率增加2.393倍（95%CI：1.988～2.88），血尿酸在Q4水平的人群NAFLD的發(fā)病率增加3.352倍（95%CI：2.761～4.070）。在模型2中（經(jīng)過年齡和BMI矯正），與血尿酸Q1水平的人群比較，血尿酸在Q2水平的人群NAFLD發(fā)病率增加1.382倍（95%CI：1.129，1.692），血尿酸在Q3水平的人群NAFLD的發(fā)病率增加1.731倍（95%CI：1.417～2.116），血尿酸在Q4水平的人群NAFLD發(fā)病率增加2.089倍（95%CI：1.691～2.581）。在模型3中（經(jīng)過多種混雜因素矯正），與血尿酸在Q1的人群比較，血尿酸在Q2水平的人群NAFLD的發(fā)病率增加1.258倍（95%CI：1.012～1.563），血尿酸在Q3水平的人群NAFLD發(fā)病率增加1.523倍（95%CI：1.226～1.892），血尿酸在Q4水平的人群NAFLD的發(fā)病率增加1.696倍（95%CI：1.338～2.148），差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。而過多因素矯正后男性沒有顯示這種相關性（P > 0.05）。見表3。

3 討論

橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)男性與女性高尿酸血癥的發(fā)病率差異不大（女24.7%，男25.6%）。高尿酸血癥患者無論男女其代謝性指標（血脂、血糖、BMI等）、代謝綜合征的發(fā)病率（女性為81.8%、63.0%，男性為50.1%、39.8%）和NAFLD的發(fā)病率（女性為38.1%、21.5%，男性為31.2%、20.5%）均較非高尿酸血癥高。另外在女性中，血尿酸每增加50 μmmol/L，未經(jīng)過矯正，其NAFLD的發(fā)生風險增加1.31倍，而經(jīng)過矯正后發(fā)生風險仍增加1.11倍（P < 0.05），提示女性中高血尿酸水平與NAFLD的發(fā)生風險仍呈正相關，是獨立的危險因素。而男性未顯示出這種相關性。就目前為止，這是國內(nèi)報道的基于30～80歲的中國北方人群的血尿酸和NAFLD的相關性，具有性別差異性。

研究[14]顯示血尿酸與多種代謝紊亂密切相關，而血脂異常為代謝綜合征的指標之一，我國1項隨訪研究顯示隨著高尿酸水平的增加高脂血癥發(fā)病率逐漸增加。本研究中也證實了這一點，無論男女高尿酸血癥患者血脂高于非高尿酸血癥患者。高尿酸血癥有可能抑制催化TG分解的酶，使血清TG分解減少，引起血清TG水平的升高。

研究顯示NAFLD與年齡和BMI相關，因此本研究首先矯正這兩個變量，結(jié)果提示無論男女性其血尿酸水平和NAFLD均有顯著相關性，隨后又矯正BMI、血壓、腰圍、臀圍、肝功、血脂、血糖、糖化、白細胞、CRP等指標。無論如何，當矯正混雜因素后仍舊可以看到女性血尿酸增加與NAFLD發(fā)生風險呈正相關性，而男性未顯示出相關性。

本研究得到結(jié)果其他報道相一致[15]。胡曉宇團隊[16]共納入1479例患者，結(jié)果提示高尿酸血癥是NAFLD的危險因素，其發(fā)生風險為2.75倍。國外1項研究[17]也提示即使非肥胖患者其血尿酸和NAFLD呈正相關，并且提示血尿酸是一個簡單有效預測NAFLD的指標。最新的meta分析也提示高尿酸和NAFLD存在相關性[18]。1項來自于小龍團隊[19]浙江人群共1006名體檢人群的研究顯示男性較女性其血尿酸與NAFLD的關系更密切，男性患有高尿酸血癥發(fā)生NAFLD的風險更高。其結(jié)果與本研究結(jié)果不太一致，其原因一方面納入的人群不一致，另外在于其研究中女性NAFLD的發(fā)病率較男性是明顯減少，本身存在人群偏倚。其血尿酸自變量定義不一樣，因此最后得到的結(jié)果不一致。關于本研究性別差異引起的相關性可能有以下方面可以解釋。首先，性別差異引起的生活方式和飲食偏好上的可能是造成這種差異的原因之一。人們發(fā)現(xiàn)男女在危害健康的行為，例如吸煙和飲酒，通常會隨性別而變化，也是NAFLD的常見危險因素。

目前有幾個潛在的機制解釋了高尿酸血癥和NAFLD之間的顯著關系。第一種可能的解釋是胰島素抵抗，被認為是NAFLD發(fā)展的關鍵因素。以往研究[20-21]發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與高胰島素血癥和胰島素抵抗密切相關，這恰恰是NAFLD的發(fā)展和進展中非常重要的作用。一些研究[22]還顯示高尿酸血癥與血高胰島素水平和胰島素抵抗指標呈正相關，并且還降低血尿酸排泄[23]。另外NAFLD伴隨著氧化應激和慢性炎癥，而血尿酸具有促氧化毒性，可刺激脂肪合成酶如乙酰輔酶A羧基酶、脂肪酸合成酶和硬脂酰CoA去飽和酶Ⅰ等表達，進而促進TG聚集導致NAFLD的發(fā)生[24]。眾所周知，NAFLD與氧化應激和危險細胞因子的風險增加有關，并且降低了抗腫瘤的風險。如前所述，脂聯(lián)素這些變化可引起動脈內(nèi)炎性反應，惡化動脈硬化。血尿酸可能刺激促炎性細胞因子的分泌（如白細胞介素-1、腫瘤壞死因子等），這些炎性細胞因子與NAFLD密切相關。

本研究也有其局限性。首先這是一個單中心、回顧性的橫斷面研究。NAFLD和高尿酸血癥的因果關系未能研究。另外采用彩超定義NAFLD，未采用更精準的核磁檢查。在人群的選擇中，不能排除偏向選擇的可能性，研究中的體檢者往往會受過良好教育，更健康并擁有更好的生活方式。因此，對NAFLD患病率的估計可能有偏見。

總之，本研究結(jié)果提示了NAFLD是一種非常常見的疾病，本研究發(fā)現(xiàn)血尿酸是NAFLD的獨立危險因素，但是具有性別差異性，女性較男性更具有相關性。在以后研究中需要進一步研究血尿酸在NAFLD的進展作用。

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（收稿日期：2019-11-21 ?本文編輯：劉永巧）