劉司漩，張鈺

（山西省忻州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山西 忻州）

0 介紹

多種降糖藥物可用于針對(duì)胰島素缺乏和胰島素抵抗為主要致病機(jī)理的2 型糖尿病的治療。然而，許多患者即便使用多種口服降糖藥物聯(lián)合控制血糖也不能使血糖達(dá)標(biāo)，同時(shí)藥物副作用也限制了治療，如體重增加和低血糖反應(yīng)[1]。因此，有必要在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上增加能避免這些副作用藥物，進(jìn)一步改善2 型糖尿病患者的血糖水平。

越來越多的人們認(rèn)識(shí)到腎臟在調(diào)節(jié)血糖方面起著關(guān)鍵作用[2]。腎對(duì)葡萄糖的重吸收是由位于刷狀緣膜的葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 和2 (SGLT1 和SGLT2)介導(dǎo)的，其中SGLT-2 主要分布于腎近端小管S1 段，是一種低親和力、高轉(zhuǎn)運(yùn)能力的轉(zhuǎn)運(yùn)體，其主要生理功能是在腎臟近曲小管完成腎小球?yàn)V過率中90%葡萄糖的重吸收，其余10%由SGLT-1 完成。研究發(fā)現(xiàn)SGLT-1 發(fā)生基因突變，可導(dǎo)致嚴(yán)重的腹瀉，甚至危及生命[3]。根皮苷是一種有效的非選擇性SGLT 抑制劑，其初步臨床研究表明，阻斷這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可促進(jìn)尿中葡萄糖的排泄，從而顯著降低血糖。這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致SGLT-2 抑制劑的出現(xiàn)。此外，SGLT-2 抑制劑有降低體重的潛力，因?yàn)槟蛱桥判挂馕吨鴾p少熱量[4]。恩格列凈是SGLT-2 的有效抑制劑，對(duì)SGLT-2 的選擇性是SGLT-1 的2500 倍。恩格列凈口服給藥后迅速吸收，1.5h 達(dá)到血漿峰濃度,半衰期在2 型糖尿病患者中波動(dòng)于10-19 h（9）,健康受試者口服恩格列凈溶液后，大約95.5%的藥物隨糞便（41.2%）或者尿液（54.4%）消除。本實(shí)驗(yàn)研究的目的是評(píng)估恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療的2 型糖尿病的療效、安全性和耐受性分析。

1 資料與方法

1.1 資料

選取2018 年1 月至2019 年1 月在忻州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院部就診的80 名患者，受試者18 歲＜年齡＜80 歲，2 型糖尿病患者篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn): 25kg/m2＜體重指數(shù)(BMI)≤35kg/m2;以前單獨(dú)使用二甲雙胍(2000mg/天 )治療;篩選10 周前糖尿病治療方案無變化;所有參與者在安慰劑開始階段 7%＜糖化血紅蛋白≤10%。主要排除標(biāo)準(zhǔn)為:6 個(gè)月內(nèi)有心肌梗死、卒中或短暫性缺血發(fā)作史;肝腎功能受損;中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病;慢性或臨床相關(guān)的急性感染;臨床相關(guān)過敏史;使用噻唑烷二酮類、胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)類似物或胰島素治療3 個(gè)月內(nèi)。

符合納入條件的參與者被隨機(jī)分為兩組:實(shí)驗(yàn)組-恩格列凈組(10mg QD)、對(duì)照組-安慰劑組。這是在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上增加的。為了提供臨床觀察和評(píng)估試驗(yàn)敏感性，所有治療均在12 周內(nèi)進(jìn)行。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前基線資料比較兩組患者年齡、性別、體重、FPG、HbA1c 等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前基線資料比較(80 例)

2.2 兩組治療前后主要療效指標(biāo)比較，實(shí)驗(yàn)組FPG、體重和HbA1c 均低于治療前(P ＜0.05);兩組治療后體重均有所下降，實(shí)驗(yàn)組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，見表2。

2.3 兩組比較，患者治療期間均未發(fā)生低血糖及肝腎功能損害病例。治療期間，1 名實(shí)驗(yàn)組的受試者在第4 周發(fā)生尿頻、尿急、尿液渾濁等癥狀，尿液檢查提示尿中有白細(xì)胞，考慮為尿路感染癥狀 (UTI)，并給予乳酸左氧氟沙星片 0.1g，BID 口服，5d 后治愈。安慰劑組出現(xiàn)一例高血糖。研究沒有與研究藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生。沒有人員死亡，見表3。

表3 不良事件發(fā)生率

3 討論

在這項(xiàng)為期12 周的研究中，恩格列凈劑量為10mg QD 作為二甲雙胍的附加治療，與安慰劑相比，在基線時(shí)二甲雙胍治療的2 型糖尿病患者中，服用恩格列凈患者的糖化血紅蛋白、FPG 和體重顯著下降。降低體重的潛力是SGLT-2 抑制劑的顯著特征，可能使這類藥物成為與其他治療糖尿病藥物相結(jié)合的有效藥物，進(jìn)一步降低血糖，促進(jìn)減重或改善血糖控制相關(guān)的任何體重增加問題。尿中葡萄糖排泄引起的熱量損失可能是造成這一結(jié)果的重要因素。

總的來說，恩格列凈已成為國家醫(yī)保談判藥品，其耐受性良好，各實(shí)驗(yàn)組的不良事件無顯著差異。由于其胰島素獨(dú)立的作用機(jī)制，在服用恩格列凈的人群中很少有低血糖的報(bào)道。在目前的研究中也是如此，在接受二甲雙胍背景治療的患者中，二甲雙胍主要作用是抑制肝糖原異生，減少肝糖輸出。在本研究中，恩格列凈組與安慰劑組低血糖發(fā)生率相似，但恩格列凈組的尿路感染發(fā)生率略有增加。

表2 兩組患者治療前后主要療效指標(biāo)比較

綜上所述，本研究的結(jié)果表明，恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍控制血糖，使血糖更加平穩(wěn)，同時(shí)受試者體重下降，除偶有尿路感染的不良反應(yīng)外，其安全性好，價(jià)格合理，耐受性良好，無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。