江滔　錢(qián)筱雨

[摘要] 目的 探討達(dá)格列凈作為目前常用的SGLT-2抑制劑，改善肝硬化失代償期糖尿病患者血糖水平的有效性及安全性，對(duì)臨床應(yīng)用提供參考。方法 選取醫(yī)院案例，對(duì)患者治療前空腹血糖、餐后血糖、腹圍與治療后的空腹血糖、餐后血糖、腹圍進(jìn)行比較，并制定6個(gè)月的回訪計(jì)劃。結(jié)果 治療后患者的空腹血糖、餐后血糖雖有波動(dòng)，但均呈下降趨勢(shì)，腹圍變小。6個(gè)月后回訪，發(fā)現(xiàn)未出現(xiàn)低蛋白血癥，血糖控制較平穩(wěn)，患者腹圍維持于81～83 cm，未見(jiàn)明顯膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶升高等異常。患者無(wú)明顯腹脹、厭油惡心、頭昏乏力等不適。結(jié)論 達(dá)格列凈作為常用的SGLT-2抑制劑，改善伴有肝硬化的2型糖尿病患者血糖的同時(shí)可以保障患者糖脂、蛋白代謝的穩(wěn)定，藥物安全性也可得到相應(yīng)的保證。

[關(guān)鍵詞] SGLT-2抑制劑;肝硬化失代償期;血糖水平

[中圖分類號(hào)] R692? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1672-4062（2020）02（a）-0055-03

當(dāng)前，SGLT-2抑制劑作為糖尿病治療的新型藥物在臨床中的應(yīng)用已日益廣泛，其通過(guò)抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，促進(jìn)尿葡萄糖的排泄，從而實(shí)現(xiàn)降低血糖的作用[1]。但目前肝硬化失代償期的患者臨床應(yīng)用的依據(jù)尚不充分，而肝硬化失代償期患者存在血糖難控的情況，作為此類患者合并糖尿病時(shí)臨床用藥該如何選擇成為一個(gè)難題。該文對(duì)SGLT-2抑制劑作為糖尿病治療的新型藥物在臨床上的實(shí)用效果展開(kāi)討論，證明SGLT-2能夠改善伴有肝硬化的2型糖尿病患者血糖的同時(shí)可以保障患者糖脂、蛋白代謝的穩(wěn)定，也可以保證應(yīng)用藥物的安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 病例

1.1? 臨床資料

患者吳某，男性，61歲，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高18年余，加重伴腹脹1周入院，入院時(shí)患者口干，無(wú)多飲，視物模糊，全身乏力，雙手麻木，腹部脹滿，納少，小便次數(shù)多，大便尚調(diào)，睡眠尚可，查體：Bp;120/68 mmHg，兩肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕羅音，心率80次/min;律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及明顯病理性雜音，腹部膨隆，可及移動(dòng)性濁音，腹圍87 cm，肝臟肋下未及，脾臟下緣位于肋下3 cm，質(zhì)硬，雙下肢無(wú)明顯水腫，患者既往有“慢性乙型肝炎、肝硬化”病史20余年，門(mén)診查腹部彩超示：肝硬化，肝右葉低回聲結(jié)節(jié)，門(mén)靜脈內(nèi)徑增寬，門(mén)靜脈流速減低，提示門(mén)靜脈高壓，膽壁增粗增厚，脾腫大，脾靜脈增寬，肝周積液，腹腔積液，胰聲像圖未見(jiàn)明顯異常。

1.2? 治療經(jīng)過(guò)

患者入院后完善各項(xiàng)相關(guān)檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：空腹血糖：15 mmol/L;餐后2 h血糖：28.3 mmol/L;血糖化血紅蛋白：9.7%。血生化：甘油三酯：2.25 mmol/L，低密度脂蛋白：3.21 mmol/L;高密度脂蛋白0.71mmol/L;總膽紅素：20.7 mmol/L，直接膽紅素6.0 μmmol/L，間接膽紅素14.7 μmmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶：42 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶：26 U/L，堿性磷酸酶：114 U/L，總蛋白 58.7 g/L，白蛋白：31.9 g/L;球蛋白：26.8 g/L;尿素氮：10.4 mmol/L，肌酐：89.0 μmol/L，肌酐清除率：57.78 mL/min，血鉀：3.68 mmol/L，鈉：137mmol/L;氯：106 mmol/L，鈣：2.09 mmol/L。尿常規(guī)：白細(xì)胞：+-，葡萄糖：3+，酮體：+-。乙肝兩對(duì)半：乙肝表面抗原陽(yáng)性+;乙肝核心抗原陽(yáng)性+;乙肝表面抗體、乙肝e抗原及乙肝e抗體均陰性。肝纖維化心電圖：大致正常范圍心電圖。胃鏡：食管靜脈曲張，慢性淺表性胃炎伴糜爛。腹部彩超：肝硬化，肝右葉低回聲結(jié)節(jié)，門(mén)靜脈內(nèi)徑1.2 cm，門(mén)靜脈流速減低，提示存在門(mén)靜脈高壓，膽壁增粗增厚，脾厚約4.7 cm，長(zhǎng)約16.7 cm，提示脾腫大，脾靜脈增寬，內(nèi)徑約0.7 cm，腹腔積液，肝周積液，盆腔積液，胰聲像圖未見(jiàn)明顯異常。全腹平掃+增強(qiáng)CT：肝硬化、脾腫大、食管胃底靜脈曲張;診斷肝功能傷害以低蛋白血癥為主。

糖尿病的初始治療方案為：甘精胰島素30 U睡前皮下注射聯(lián)合賴脯胰島素早10 U、中8 U、晚8 U餐前皮下注射控制血糖。肝硬化合并癥的治療并予以人血白蛋白靜滴糾正低蛋白血癥，托拉塞米靜推利尿消腹水，還原性谷胱甘肽靜滴保肝降酶治療。治療一周后患者血糖有所控制，空腹血糖下降由15 mmol/L至14.1 mmol/L左右，餐后血糖亦下降由28.3 mmol/L至20 mmol/L以下，但血糖波動(dòng)范圍依然較大，空腹血糖未完全達(dá)標(biāo);同時(shí)經(jīng)補(bǔ)充蛋白、利尿治療后，腹圍雖然在下降，但是于入院后第3天下降至84 cm后出現(xiàn)停滯。具體血糖情況見(jiàn)圖1。

對(duì)于肝硬化失代償期的患者治療原則是：保肝，限鹽及利尿，而糖尿病治療使用SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈的作用機(jī)制是在排糖的同時(shí)兼具有排鈉的作用，每天排糖大約72 g，排鈉0.6 g，雖然排鈉作用比較弱，但在機(jī)制上是與肝硬化患者的治療原則是吻合的。故而嘗試著使用SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈，在使用同時(shí)監(jiān)測(cè)肝功能酶指標(biāo)以及其他生化指標(biāo)。患者腹圍的下降達(dá)到了平臺(tái)期，考慮腹水難以減少的主要原因是低白蛋白血癥，同時(shí)患者血糖不穩(wěn)定，高糖狀態(tài)導(dǎo)致體內(nèi)白蛋白過(guò)度代謝，蛋白水平下降，腹腔膠體滲透壓下降，腹水持續(xù)產(chǎn)生[2]。故予以加用達(dá)格列凈10 mg，1次/d口服，血糖控制穩(wěn)定，同時(shí)減少胰島素用量，為甘精胰島素26 U睡前皮下注射，血糖較前明顯下降，平穩(wěn)空腹血糖于加用達(dá)格列凈2周后逐漸由14.1 mmol/L下降至10 mmol/L以內(nèi)，餐后血糖波動(dòng)在10mmol/L～15 mmol/L。具體血糖波動(dòng)情況圖表2。同時(shí)予以補(bǔ)充蛋白、利尿等治療后，患者腹水情況亦得到明顯改善，腹圍下降至81 cm。

1.3? 回訪情況

患者出院后繼續(xù)監(jiān)測(cè)血糖及肝功能，隨訪時(shí)間為6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)未出現(xiàn)低蛋白血癥，血糖控制較平穩(wěn)，患者腹圍維持于81～83 cm，未見(jiàn)明顯膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶升高等異常?；颊邿o(wú)明顯腹脹、厭油惡心、頭昏乏力等不適。

2? 討論

患者是以白蛋白減少為主的失代償期肝硬化，其肝酶正常。肝臟是血糖調(diào)節(jié)的重要器官，糖尿病患者的肝臟更是如此。肝硬化失代償期患者存在肝糖元轉(zhuǎn)化異常，血糖難以控制[3]。糖尿病和肝病已逐漸成為我國(guó)首要疾病之一，糖尿病為慢性的終身性疾病，2型糖尿病合并肝硬化的治療是一個(gè)較為棘手的問(wèn)題，血糖水平難以控制。通常治療糖尿病的常見(jiàn)藥物，都需要肝臟功能的支持。

該患者多年前患乙型肝炎，并逐步演變?yōu)楦斡不?，近年?lái)肝功能出現(xiàn)低蛋白血癥，伴發(fā)腹水，為肝硬化失代償期。由于2型糖尿病合并肝硬化血糖控制治療效果不佳，該次再次發(fā)病，其表現(xiàn)為腹脹、血糖控制不佳。該院的給予胰島素皮下注射強(qiáng)化降糖治療有一定的效果，但是血糖依然波動(dòng)較大，同時(shí)腹水仍然存在。為了進(jìn)一步強(qiáng)化治療，取得長(zhǎng)期的穩(wěn)定，醫(yī)院考慮加用了SGLT-2抑制劑。該患者存在血糖波動(dòng)大 、腹水等情況，排糖、排鈉、排水有很好協(xié)同的適應(yīng)證。雖然對(duì)肝功能失代償期的患者使用時(shí)藥物的安全性有顧慮，但是是符合治療的適應(yīng)證的。在嚴(yán)密觀察各項(xiàng)肝功能指標(biāo)的情況下使用，使用的過(guò)程中，同時(shí)密切觀察血糖、腹水、蛋白。檢查后發(fā)現(xiàn)，患者使用達(dá)格列凈后肝酶指標(biāo)正常，色素、堿性磷酸酶均未發(fā)生明顯升高。同時(shí)血糖及腹圍得到了改善。

肝硬化合并2型糖尿病患者往往會(huì)出現(xiàn)高胰島素血癥、胰島素分泌曲線正常以及高峰后移或抵抗的情況[4]，但此類患者往往無(wú)法較好地進(jìn)行飲食控制以及口服降糖藥來(lái)控制血糖。此時(shí)，胰島素治療則成為首選有效方法，但該患者使用胰島素治療后血糖波動(dòng)依然存在。故而在此基礎(chǔ)上如何調(diào)整用藥使血糖達(dá)標(biāo)成為一個(gè)重要的問(wèn)題，大量研究表明SGLT-2抑制劑能夠有效控制2型糖尿病患者糖脂的代謝，降低糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平，展現(xiàn)出更優(yōu)的藥物耐受性，同時(shí)促進(jìn)胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)，增強(qiáng)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗[5]，促進(jìn)GLP-1的分泌。通過(guò)減少糖的重吸收，降低胰島B細(xì)胞代償性的分泌胰島素，減少B細(xì)胞損傷。除此之外，SGLT-2抑制劑對(duì)機(jī)體的其他作用也逐漸被揭示。與其他降糖藥相比，能夠降低患者的體重和血壓，并且體現(xiàn)出心血管保護(hù)作用，腎臟保護(hù)作用，在調(diào)控機(jī)體代謝方面體現(xiàn)了良好的優(yōu)異性[6]。故而患者加用SGLT-2抑制劑后，血糖平穩(wěn)的同時(shí)減少胰島素用量。

此外，該患者的腹圍也在血糖達(dá)標(biāo)的同時(shí)得到了改善?；颊呶词褂眠_(dá)格列凈前，人血白蛋白的使用量為10 g/d，生化中蛋白升高程度并不明顯，加用格列凈藥后的蛋白使用量為10 g隔天使用，但腹水仍呈逐步下降狀態(tài)，并且在出院后停用靜脈補(bǔ)充的白蛋白后仍未出現(xiàn)進(jìn)一步的低蛋白血癥，這主要考慮為血糖代謝不穩(wěn)定時(shí)，過(guò)高的血糖水平導(dǎo)致糖分無(wú)法正常為組織代謝，從而導(dǎo)致白蛋白被用于產(chǎn)生能量，而無(wú)法合成組織。因而當(dāng)高糖毒性解除，隨著葡萄糖重新作為能量代謝的主要來(lái)源后蛋白質(zhì)的需求量會(huì)降低，從而有助于蛋白質(zhì)的代謝穩(wěn)定，此外SGLT-2抑制劑也具有一定的排鈉作用，改善水鈉儲(chǔ)存的同時(shí)也對(duì)腹水的消融有一定的輔助作用，故而患者因低蛋白血癥造成的大量腹水的病癥也相應(yīng)改善，該病例的臨床療效表明達(dá)格列凈作為常用的SGLT-2抑制劑，改善伴有肝硬化的2型糖尿病患者血糖的同時(shí)可以保障患者糖脂、蛋白代謝的穩(wěn)定，藥物安全性也可得到相應(yīng)的保證。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 包薇萍，劉超.SGLT-2抑制劑研究進(jìn)展[J].藥品評(píng)價(jià)，2016， 13（13）：5-8，52.

[2]? 田輝，郭寧.人血白蛋白在肝硬化治療中的作用[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2008，17（5）：426-428.

[3]? 姚冰娜，唐志浩.肝硬化失代償期并脾功能亢進(jìn)的糖尿病患者HbA1c水平分析[J].實(shí)用糖尿病雜志，2017（1）：59-60.

[4]? 韓光宇，徐湛，拾莉，等.2型糖尿病和糖耐量受損患者血清胰島素C肽釋放試驗(yàn)結(jié)果分析[J].中國(guó)校醫(yī)，2016，30（7）：541-543.

[5]? 馬翠紅.抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)2型糖尿病病人糖脂代謝的影響[D].青島：山東大學(xué)，2016.

[6]? 溫小花，鞠霖杰，王春俊，等.SGLT2抑制劑代謝調(diào)控作用的相關(guān)研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2018，27（4）：417-421.

（收稿日期：2019-11-11）[作者簡(jiǎn)介] 江滔（1978-），男，江蘇南京人，博士，主任醫(yī)師，研究方向：糖尿病、甲亢、甲減。