陳夢蝶　蔡寧宇　葉迅　馮萍　劉俏

[摘要] 早發(fā)2型糖尿病（T2DM）不僅嚴重威脅著患者的身心健康，也給社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔，而遺傳因素在早發(fā)T2DM發(fā)病中起著重要作用。青少年發(fā)病的成人型糖尿?。∕ODY）發(fā)病相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性在早發(fā)T2DM患者中導致其遺傳易感性增加的現(xiàn)象逐漸引起重視。該文對MODY基因與早發(fā)T2DM的相關(guān)性研究進展進行文獻綜述。

[關(guān)鍵詞] MODY;基因;2型糖尿病

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1672-4062（2020）02（a）-0195-02

Research Progress of Correlation between MODY Gene Polymorphism and Early-onset Type 2 Diabetes

CHEN Meng-die1， CAI Ning-yu1， YE Xun2， FENG Ping1， LIU Qiao1

1.Taizhou Central Hospital （Affiliated Hospital of Taizhou University）， Taizhou， Zhejiang Province， 318000 China; 2.Hangzhou Traditional Chinese Medicine Hospital， Hangzhou， Zhejiang Province， 310007 China

[Abstract] Early-onset type 2 diabetes （T2DM） not only seriously threatens the physical and mental health of patients， but also brings a heavy economic burden on society. Genetic factors play an important role in the onset of early-onset T2DM. Single-nucleotide polymorphisms in adolescent-onset adult-onset diabetes （MODY）-associated genes have led to increased genetic susceptibility in patients with early-onset T2DM. This article reviews the research progress of the correlation between MODY gene and early-onset T2DM.

[Key words] MODY; Gene; Type 2 diabetes

2型糖尿?。═2DM）的發(fā)病正逐漸趨于年輕化。目前國際上常以發(fā)病年齡40歲為界，將其分為早發(fā)T2DM和晚發(fā)T2DM。早發(fā)T2DM不僅對患者的身心健康產(chǎn)生嚴重的威脅，也給社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。遺傳因素在其發(fā)病中起著重要的作用。因此，對早發(fā)T2DM易感基因的研究，能更好地闡明其病因和發(fā)病機制，為尋找疾病新的防治措施提供基因?qū)W依據(jù)。青少年的成人發(fā)病型糖尿?。∕ODY）是一種特殊類型的糖尿病，由單基因突變所致。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)14種MODY相關(guān)基因。近年來，國內(nèi)外學者對許多候選基因與早發(fā)T2DM進行了關(guān)聯(lián)分析，而單基因糖尿病如MODY的致病基因可以成為研究多基因異質(zhì)性疾病如早發(fā)T2DM的最佳候選基因。該文就MODY基因與早發(fā)T2DM的研究進展進行綜述。

1? MODY1與早發(fā)T2DM

MODYl由HNF4α基因突變所致，主要表達在肝和胰島β細胞，調(diào)控β細胞發(fā)育、胰島素分泌及糖、脂代謝，維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。Anuradha，S等[1]在南印度受試者中研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)T2DM患者rs1884614的CT和TT基因型頻率和rs2071197的AA基因型頻率顯著低于正常組，表明了該次要等位基因?qū)υ绨l(fā)T2DM的保護性，而rs736823的TT基因型頻率顯著高于正常組，是早發(fā)T2DM的一個危險因素。另有研究發(fā)現(xiàn)[2]，p.T130I突變（rs1800961）可以下調(diào)HNF4α的表達，與早發(fā)和晚發(fā)糖尿病均有關(guān)聯(lián)。而國內(nèi)有研究對100位早發(fā)糖尿病家族系先證者的MODY1進行DNA直接測序，發(fā)現(xiàn)了MODY1 3個外顯子及2個內(nèi)含子出現(xiàn)變異，但該變異的頻率與正常人相比無顯著性差異，故該研究認為MODY1基因突變不是中國人早發(fā)糖尿病系的主要致病基因[3]。

2? MODY2與早發(fā)T2DM

MODY2由GCK基因突變所致，其主要表達于胰腺、肝臟和部分神經(jīng)元、腸細胞，是糖代謝通路上的第一個限速步驟。它的作用主要是調(diào)控胰島素分泌，維持血糖穩(wěn)態(tài)。韓學堯等[4]在DNA變異的內(nèi)含子9區(qū)IVS9+ 8C>T多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，等位基因C在糖尿病組頻率顯著高于對照組，而T等位基因低于對照組，該多態(tài)性可能會影響mRNA的剪切轉(zhuǎn)錄，直接使糖尿病易感性增加，故認為IVS9+8C>T多態(tài)性可能對中國早發(fā)家族性T2DM的遺傳易感性產(chǎn)生一定的影響。國內(nèi)另一研究通過對新疆和田地區(qū)維吾爾族49名早發(fā)T2DM家系成員的GCK基因9509/9510多態(tài)性位點分析表明，199bp等位基因是該家系的主要遺傳等位片段，但連鎖分析沒有足夠證據(jù)說明GCK基因變異是早發(fā)T2DM家系的主要致病基因[5]。

3? MODY3與早發(fā)T2DM

MODY3由HNF1α突變所致。該基因突變可導致β細胞發(fā)育不良，進行性功能喪失。Anuradha S等[6]在亞洲印第安人中研究發(fā)現(xiàn)HNF1α基因的Ala98Val多態(tài)性與T2DM早期發(fā)病有關(guān)。有研究表明[2]，p.I27L可能影響HNF1α形成二聚體的能力，進而增加T2DM的風險，而同時攜帶p.I27L和p.S487N多態(tài)性的患者糖尿病發(fā)病年齡更早。韓國有研究[7]對25例早發(fā)T2DM患者及30名正常對照進行DNA芯片檢測發(fā)現(xiàn)糖尿病組中存在1例MODY3突變，該患者的啟動子區(qū)域C取代了G，而正常對照中無MODY3突變。

4? MODY9與早發(fā)T2DM

MODY9由PAX4的突變所致。PAX4是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，參與胰島β細胞的發(fā)育、增殖、分化過程，且對胰島素的分泌起調(diào)節(jié)作用。Kooptiwut S等[8]研究發(fā)現(xiàn)PAX4的R192H多態(tài)性使產(chǎn)生的蛋白存在轉(zhuǎn)錄抑制活性缺陷，這可能導致β細胞功能障礙，誘發(fā)早發(fā)T2DM。而國內(nèi)陸明等[9]的研究則發(fā)現(xiàn)早發(fā)T2DM組與對照組PAX4基因His321Pro（A-C）多態(tài)基因型及等位基因頻率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示PAX4基因多態(tài)性可能與中國人早發(fā)T2DM的發(fā)病無關(guān)。

5? MODY13與早發(fā)T2DM

MODY13由KCNJ11突變所致，其編碼內(nèi)向整流鉀通道（Kir6.2）亞基存在于心肌、骨骼肌、胰腺β細胞、腦神經(jīng)元等處。該通道在胰島β細胞中高度表達，通過連接葡萄糖代謝和細胞膜的電活動，對胰島素的釋放、調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要的作用。Zhuang L等[10]研究表明KCNJ11基因的SNP位點E23K和A190A與中國漢族人群早發(fā)T2DM相關(guān)。E23K在T2DM組出現(xiàn)的概率高于正常組，而A190A在T2DM組出現(xiàn)的概率明顯低于正常組，并得出E23K-GA或AA基因型會增加漢族人群早發(fā)T2DM風險，而A190A-TT基因型起保護作用，降低早發(fā)T2DM的風險。Jiang YD等[11]研究也發(fā)現(xiàn)KCNJ11基因E23K突變的兒童/青少年T2DM的易感性更高。另外，Liu L等[12]研究發(fā)現(xiàn)兩個新的功能獲得型突變（R27H和R192H）通過減少Kir6.2的ATP結(jié)合活性，導致早發(fā)T2DM的發(fā)展。

6? 小結(jié)

綜上所述，由于群體間的遺傳異質(zhì)性、假陽性或假陰性結(jié)果、單個基因效應(yīng)微弱、樣本量少等原因的影響，MODY發(fā)病相關(guān)基因與早發(fā)T2DM的相關(guān)性在不同國家、不同種族、不同人群中獲得結(jié)果并不一致，值得進一步深入研究，為探索早發(fā)T2DM的發(fā)生機制以及為尋找靶向藥物提供線索。MODY和早發(fā)T2DM在臨床表現(xiàn)上具有相似性，故對早發(fā)的診斷為T2DM的患者需注意MODY的鑒別和篩選，以指導下一步的治療。

[參考文獻]

[1]? Anuradha S，Radha V，Mohan V.Association of novel variants in the hepatocyte nuclear factor 4A gene with maturity onset diabetes of the young and early onset type 2 diabetes[J].Clinical genetics，2011，80（6）：541-549.

[2]? Yang Y，Zhou TC，Liu YY，et al.Identification of HNF4A Mutation p.T130I and HNF1A Mutations p.I27L and p.S487N in a Han Chinese Family with Early-Onset Maternally Inherited Type 2 Diabetes[J].Journal of diabetes research，2016， 2016：3582616.

[3]? 賈賀堂，張素華，紀立農(nóng)，等.中國人早發(fā)糖尿病家系的臨床特征及MODY1基因突變的篩查[J].重慶醫(yī)學，2005，34（1）：4-6.

[4]? 韓學堯，紀立農(nóng).MODY2基因在早發(fā)家族性2型糖尿病發(fā)病中的作用[J].北京大學學報：醫(yī)學版，2005，37（6）：591-594.

[5]? 段瑋，謝建新，潘澤民，等.新疆維吾爾族早發(fā)2型糖尿病GCK基因多態(tài)性分析[J].農(nóng)墾醫(yī)學.2006，28（1）：3-7.

[6]? Anuradha S，Radha V，Deepa R，et al.A prevalent amino acid polymorphism at codon 98 （Ala98Val） of the hepatocyte nuclear factor-1alpha is associated with maturity-onset diabetes of the young and younger age at onset of type 2 diabetes in Asian Indians[J].Diabetes care，2005，28（10）：2430-2435.

[7]? Lim DM，Huh N，Park KY.Hepatocyte nuclear factor 1-alpha mutation in normal glucose-tolerant subjects and early-onset type 2 diabetic patients[J].The Korean journal of internal medicine，2008，23（4）：165-169.

[8]? Kooptiwut S，Plengvidhya N，Chukijrungroat T，et al.Defective PAX4 R192H transcriptional repressor activities associated with maturity onset diabetes of the young and early onset-age of type 2 diabetes[J].Journal of diabetes and its complications，2012，26（4）：343-347.

[9]? 陸明，劉麗梅，陸玉鳳，等.中國人早發(fā)2型糖尿病PAX4基因多態(tài)性及臨床表型特點[J].上海交通大學學報：醫(yī)學版，2011，31（6）：778-781，792.

[10]? Zhuang L，Zhao Y，Zhao W，et al.The E23K and A190A variations of the KCNJ11 gene are associated with early-onset type 2 diabetes and blood pressure in the Chinese population[J].Molecular and cellular biochemistry，2015，404（1-2）：133-141.

[11]? Jiang YD，Chuang LM，Pei D，et al.Genetic Variations in the Kir6.2 Subunit （KCNJ11） of Pancreatic ATP-Sensitive Potassium Channel Gene Are Associated with Insulin Response to Glucose Loading and Early Onset of Type 2 Diabetes in Childhood and Adolescence in Taiwan[J].International journal of endocrinology，2014，2014：983016.

[12]? Liu L，Nagashima K，Yasuda T，et al.Mutations in KCNJ11 are associated with the development of autosomal dominant，early-onset type 2 diabetes[J].Diabetologia，2013，56（12）：2609-2618.

（收稿日期：2019-11-10）[作者簡介] 陳夢蝶（1991-），女，浙江臺州人，碩士，醫(yī)師，研究方向：糖尿病、甲狀腺疾病。