劉立嬌，孫蜀寧

（遼寧省金秋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二病房，沈陽(yáng) 110016）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是老年人最常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性病之一。目前越來(lái)越多的研究［1-2］支持氧化應(yīng)激在AD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中有重要作用。WANG等［3］的研究中指出β-淀粉樣蛋白的分泌最終導(dǎo)致細(xì)胞完整性的破壞，肽本身受到氧化損傷，引發(fā)神經(jīng)炎癥、線粒體損傷，從而進(jìn)一步產(chǎn)生活性氧物質(zhì)（reactive oxidative species，ROS），最終表現(xiàn)為認(rèn)知能力下降和AD的發(fā)生［4］。其中，β-淀粉樣蛋白和其他病變相關(guān)的蛋白已被認(rèn)為是導(dǎo)致神經(jīng)損傷的ROS的主要來(lái)源［5］。同時(shí)有研究［6］指出尿酸（uric acid，UA）、膽紅素（bilirubin，BIL）和白蛋白（albumin，ALB）為全身性血漿抗氧化劑，且為強(qiáng)自由基清除劑，可能與AD相關(guān)［7］，但國(guó)外的研究［8］結(jié)論尚不統(tǒng)一；國(guó)內(nèi)有研究［9］指出皮質(zhì)下缺血性血管病患者的血清BIL低于健康對(duì)照組，而血UA高于健康對(duì)照組，也有多項(xiàng)研究［10-11］指出AD患者血UA低于健康人水平，但研究結(jié)論也不統(tǒng)一。目前國(guó)內(nèi)尚未有血清BIL、血清ALB與AD的相關(guān)性研究，本研究主要探討AD患者的血清BIL、血UA及血清ALB的臨床特點(diǎn)及其與認(rèn)知功能的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性病例對(duì)照研究，收集2013年12月1日至2018年10月20日就診于遼寧省金秋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房的AD患者69例，其中，男34例，女35例，平均年齡（81.39±7.63）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言障礙和卒中研究所-阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)（National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer Disease and Related Disorders Association，NINCDS—ADRDA）中的“很可能AD”的診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］。同期收集健康對(duì)照組患者67例，其中，男36例，女31例，平均年齡（81.24±4.69）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：以頭暈、頭迷為主訴的住院患者，且認(rèn)知功能正常，頭顱MRI未見明顯病變的老年人。2組在性別、年齡、教育程度、高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱冠心病）、吸煙史、飲酒史等基線水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有高尿酸血癥或痛風(fēng)者；（2）有肝臟、膽、胰腺疾病者；（3）患有各種原因所致的肝功能損害，代謝綜合征，溶血性黃疸，阻塞性黃疸，感染性疾病，嚴(yán)重的腎臟疾病，自身免疫性疾病等者；（4）在測(cè)定BIL、血UA之前使用過(guò)影響B(tài)IL、血UA代謝等藥物者；（5）ALB＜30 g/L者。

1.2 研究方法

1.2.1 病史采集：收集AD組和健康對(duì)照組的一般資料。包括性別，年齡，教育程度，高血壓，糖尿病，冠心病，吸煙史，飲酒史，肝膽胰腺等疾病史。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測(cè)：選擇空腹＞8 h的靜脈血，采用邁瑞B(yǎng)C-6800型全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀測(cè)定血清總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）、間接膽紅素（indirect bilirubin，IBIL），血UA，血清ALB等指標(biāo)。

1.2.3 神經(jīng)心理量表檢測(cè)：采用簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)價(jià)，其中認(rèn)知正常的MMSE評(píng)分：文盲≥21分，小學(xué)文化程度≥25分，中學(xué)及以上文化程度≥27分；癡呆的MMSE評(píng)分：文盲＜21分，小學(xué)文化程度＜25分，中學(xué)及以上文化程度＜27分。采用日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）進(jìn)行日常生活能力評(píng)估。

1.2.4 頭顱MRI檢查：采用1.5T飛利浦 MRI掃描，采集T1，T2及T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluidattenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）像，進(jìn)行顱內(nèi)病變的評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，2組一般資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料的正態(tài)性檢驗(yàn)采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，正態(tài)分布或近似正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Mann-WhineyU檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)及多元回歸分析。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料對(duì)比

2組在性別、年齡、教育程度、高血壓病史、糖尿病史、冠心病史、吸煙史、飲酒史等方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），在MMSE評(píng)分上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表1。

2.2 2組血清BIL、血UA和血清ALB的對(duì)比

AD組的TBIL、DBIL、IBIL、ALB水平均低于對(duì)照組，2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.05），AD組的UA水平高于對(duì)照組，但UA水平最高不超過(guò)402 μmol/L，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表2。

2.3 AD組認(rèn)知功能與血清BIL、血UA和血清ALB的相關(guān)性分析

AD組MMSE評(píng)分與性別、年齡、教育程度、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、吸煙史、飲酒史、TBIL、DBIL、IBIL、UA、ALB進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)MMSE評(píng)分與年齡呈負(fù)相關(guān)（r=-0.313，P＜ 0.05），與TBIL（r=0.357）、DBIL（r=0.253）、IBIL（r=0.361）及ALB（r=0.321）水平呈正相關(guān)（P＜ 0.05）；與性別、教育程度、高血壓病史、糖尿病史、冠心病史、吸煙史、飲酒史及UA水平無(wú)相關(guān)性（P＞ 0.05），見表3。

表1 2組一般資料對(duì)比Tab.1 Comparison of general data between the AD and control groups

表2 2組血清BIL、血UA和血清ALB的對(duì)比Tab.2 Comparison of serum bilirubin，blood uric acid，and albumin levels between the AD and control groups

2.4 AD組認(rèn)知功能與其他影響因素間的多元回歸分析

表3 AD組MMSE評(píng)分與血清BIL、血UA及血清ALB的相關(guān)性分析Tab.3 Correlation analysis of the MMSE scores and serum bilirubin，uric acid，and albumin levels in the AD group

AD組MMSE評(píng)分與性別、年齡、教育程度、高血壓病史、糖尿病史、冠心病史、吸煙史、飲酒史、TBIL、DBIL、IBIL、UA、ALB水平進(jìn)行相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)在控制各項(xiàng)因素后，MMSE評(píng)分與年齡、高血壓病史、UA及ALB水平顯著相關(guān)（P＜ 0.05），見表4。

3 討論

本研究旨在探討人體內(nèi)強(qiáng)自由基清除劑TBIL、DBIL、IBIL、UA及ALB與AD的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)AD組患者的TBIL、DBIL、IBIL和ALB明顯低于健康對(duì)照組，且MMSE評(píng)分與BIL、DBIL、IBIL和ALB水平呈正相關(guān)。既往已有多種研究表明β-淀粉樣蛋白聚集是AD的主要發(fā)病機(jī)制，β-淀粉樣蛋白聚集在自由基存在的情況下會(huì)產(chǎn)生更多的自由基，從而導(dǎo)致AD的發(fā)生及發(fā)展；那么自由基清除劑一方面清除體內(nèi)本身的自由基，另一方面同時(shí)消除β-淀粉樣蛋白的毒性。據(jù)此推測(cè)體內(nèi)自由基清除劑的水平可能與AD的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。由此可見，本研究中的TBIL、DBIL、IBIL和ALB的相對(duì)低水平可能是AD發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

在多元回歸分析中，AD組MMSE評(píng)分與TBIL、DBIL、IBIL水平無(wú)顯著相關(guān)性，與ALB水平存在顯著的相關(guān)性，由此可見，TBIL、DBIL、IBIL可能僅為AD的危險(xiǎn)因素，而非獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而ALB水平可能為AD的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。VASANTHAREKHA等［13］的研究指出，AD患者，無(wú)論是男性還是女性，TBIL、DBIL、IBIL水平均下降，血紅素代謝可能為AD提供額外的診斷目標(biāo)。

表4 AD組MMSE評(píng)分與其他影響因素間的多元回歸分析Tab.4 Multiple regression analysis between the MMSE scores and other influencing factors in the AD group

多項(xiàng)研究［14-15］支持血清ALB具有很強(qiáng)的抗氧化活性。WANG等［16］的研究指出，ALB相對(duì)低水平是老年人中輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而MCI目前被公認(rèn)為AD的早期階段［17］。間接支持了本研究的結(jié)論。而且越來(lái)越多的研究［18-19］探討了ALB和認(rèn)知功能之間的潛在關(guān)系，并報(bào)告相對(duì)較低的ALB水平與老年人認(rèn)知能力差有關(guān)；持續(xù)營(yíng)養(yǎng)不良在認(rèn)知障礙中起著重要作用［20-21］。這些研究均與本研究結(jié)論一致。由此可見，ALB水平與AD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，據(jù)此本研究做出大膽推測(cè)，如果維持正常老年人或者M(jìn)CI老年人的ALB在相對(duì)高水平，可能起到一定的延緩認(rèn)知障礙的作用，但這仍需更進(jìn)一步的研究。

UA既有抗氧化應(yīng)激作用，又有促氧化應(yīng)激作用。生理濃度的UA是一種有效的抗氧化劑，在機(jī)體清除自由基過(guò)程中占60%［22］。但是，當(dāng)UA水平過(guò)高時(shí)，又具有促氧化作用，可以導(dǎo)致多種疾病的發(fā)展，其中就包括AD。本研究結(jié)果顯示，與健康對(duì)照組相比，UA相對(duì)的高水平可能會(huì)對(duì)AD有一定的促進(jìn)作用。目前國(guó)內(nèi)外很多研究均支持高水平的UA或者高于正常水平的UA可能與認(rèn)知功能下降有關(guān)，而有些研究［23-25］支持低UA水平可能與認(rèn)知下降相關(guān)。這種情況可能與UA的對(duì)氧化應(yīng)激的雙向作用有關(guān)。宋彥等［26］在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，一定劑量范圍內(nèi)［5～10 mg/（kg·d）］的UA能改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，這一作用存在量-效關(guān)系，超過(guò)此劑量范圍UA的保護(hù)作用降低甚至消失，說(shuō)明UA在一定范圍內(nèi)具有抗氧化應(yīng)激能力，低于或高于這一范圍反而會(huì)通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷機(jī)體細(xì)胞。如果可以確定具有抗氧化應(yīng)激作用的UA閾值，可能會(huì)降低UA所致AD的發(fā)生率，但這仍需更多的研究支持。

綜上，TBIL、DBIL、IBIL、UA和ALB均具有抗氧化應(yīng)激作用，但其中TBIL、DBIL、IBIL可能僅為AD的危險(xiǎn)因素，而非獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而ALB可能為AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。相對(duì)高水平的UA可能促進(jìn)AD的發(fā)生和發(fā)展。對(duì)于上述血漿內(nèi)抗氧化應(yīng)激作用的相關(guān)因素的閾值仍需更多的研究進(jìn)一步探討及支持。