李永兵，宋相安，張風(fēng)林，角燦武，張俊忠

1.濮陽(yáng)市人民醫(yī)院藥劑科，河南 濮陽(yáng) 457000；2.濮陽(yáng)市人民醫(yī)院感染性疾病科，河南 濮陽(yáng) 457000

阿米卡星屬于氨基糖苷類抗菌藥物，它通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抗菌作用，對(duì)臨床常見(jiàn)的致病細(xì)菌均有良好的抗菌活性，包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等革蘭氏陰性桿菌的感染，是臨床上經(jīng)驗(yàn)性治療感染性疾病的常用藥物之一[1-2]。近年來(lái)，由于細(xì)菌耐藥性問(wèn)題的日益嚴(yán)重，阿米卡星說(shuō)明書(shū)推薦和臨床常用的給藥方案對(duì)于醫(yī)院獲得性感染的治療很難達(dá)到滿意的效果[3-4]。由于說(shuō)明書(shū)的推薦劑量和臨床常用給藥方案主要是針對(duì)中青年齡段人群制定的，老年人其腎臟清除率降低，藥物在體內(nèi)的代謝較中青年有明顯的差異[5]，因此，目前阿米卡星的臨床常用給藥方案對(duì)于老年感染性疾病的治療效果如何，我們需要進(jìn)行評(píng)價(jià)和分析。

蒙特卡羅模擬(monte carlosimulation,MCS)是一種基于“隨機(jī)數(shù)”的計(jì)算方法，可以通過(guò)多次的計(jì)算機(jī)模擬來(lái)預(yù)測(cè)所有可能的結(jié)果[6-7]?？咕幬锏乃幋鷦?dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(pharmacokinetic/pharmacodynamics,PK/PD)理論已逐漸成熟，阿米卡星作為濃度依賴型抗菌藥物，日劑量一定的情況下，單次給藥的效果明顯優(yōu)于多次給藥[8-9]。MCS結(jié)合PK/PD，為評(píng)價(jià)和優(yōu)化抗菌藥物給藥方案提供了可能。研究通過(guò)MCS，評(píng)價(jià)了阿米卡星臨床常用的給藥方案對(duì)老年感染患者不同最低抑菌濃度值(minimuminhibi toryconcentration,MIC)的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌的達(dá)標(biāo)概率(probability of targetattainment,PTA)，并評(píng)估了阿米卡星對(duì)這些細(xì)菌的累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(cumulative fraction of response,CFR)，為臨床優(yōu)化給藥方案提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 藥效學(xué)數(shù)據(jù)阿米卡星對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC值分布數(shù)據(jù)來(lái)自歐洲藥敏試驗(yàn)委員會(huì)(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing,EUCAST)，MIC值分布情況見(jiàn)表1。

1.2 給藥方案我國(guó)阿米卡星說(shuō)明書(shū)推薦給藥劑量為每12小時(shí)7.5mg/kg或每24小時(shí)15mg/kg，由于氨基糖苷類藥物的腎臟毒性，臨床上的常用劑量為400mg或600mg，每日1次。參考阿米卡星臨床常用給藥劑量，評(píng)價(jià)靜脈滴注阿米卡星0.2g/d、0.3g/d、0.4g/d、0.5g/d、0.6g/d給藥方案的治療效果。

1.3 PK/PD模型氨基糖苷類藥物阿米卡星屬于濃度依賴型抗菌藥物，其PK/PD評(píng)價(jià)指標(biāo)可以用AUC0-24h/MIC來(lái)表示，研究表明，對(duì)于革蘭氏陰性桿菌引起的感染，阿米卡星治療的靶值為AUC0～24h/MIC≥75[10]。計(jì)算公式為：AUC0～24h=Dose/CL，AUC0～24h/MIC=Dose/(CL×MIC)，其中Dose為24h給藥劑量(mg)；CL為血漿清除率(L/h)；MIC為最小抑菌濃度(mg/L)。本實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用阿米卡星在老年人(≥65歲)人體中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，CL為2.79±0.642L/h(46.5±10.7 mL/min)[11]。

1.4 蒙特卡羅模擬根據(jù)PK/PD模型，對(duì)給藥方案進(jìn)行蒙特卡羅模擬，當(dāng)運(yùn)行到制定次數(shù)時(shí)可獲得任何特定目標(biāo)的概率。計(jì)算各方案對(duì)不同細(xì)菌不同MIC值的達(dá)標(biāo)概率(PTA)，并根據(jù)細(xì)菌群體的MIC分布，計(jì)算PK/PD參數(shù)對(duì)靶值的累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(CFR)。

表1 阿米卡星對(duì)四種細(xì)菌的MIC分布情況(菌株數(shù))

表2 阿米卡星對(duì)細(xì)菌不同MIC值的達(dá)標(biāo)概率(PTA/%)

表3 阿米卡星對(duì)四種細(xì)菌的CFR(%)

其中，i為菌株MIC從低到高的分類；Fi為菌株各個(gè)MIC分布的百分率；PTAi為菌株各個(gè)MIC分布的目標(biāo)獲得概率。

本次研究應(yīng)用Oracle Crystal Ball軟件模擬，假定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)服從正態(tài)分布，MIC服從自定義分布，運(yùn)行計(jì)算5000次，置信區(qū)間為95%，針對(duì)各MIC值模擬計(jì)算出PTA，結(jié)合MIC 的菌群分布情況計(jì)算各方案以AUC0～24h/MIC≥75為目標(biāo)的CFR(CFR≥90%為達(dá)標(biāo))。

2 結(jié)果

2.1 阿米卡星對(duì)細(xì)菌不同MIC的蒙特卡羅模擬效果阿米卡星的不同給藥方案對(duì)四種細(xì)菌不同的MIC值分別進(jìn)行蒙特卡羅模擬計(jì)算5000次，可得到不同給藥方案下AUC0～24h/MIC≥75的達(dá)標(biāo)概率。如圖1和圖2分別是阿米卡星給藥方案0.2g/d (MIC=1mg/L)時(shí)的模擬結(jié)果和阿米卡星給藥方案為0.5g/d(MIC=2mg/L)時(shí)的結(jié)果，它們的達(dá)標(biāo)概率分別為43.56%和80.05%。

2.2 阿米卡星對(duì)細(xì)菌不同MIC值的PTA阿米卡星的5種給藥方案對(duì)細(xì)菌不同MIC值的PTA結(jié)果見(jiàn)表2。隨著給藥劑量的增加，PTA呈上升趨勢(shì)，而隨著MIC值的上升，所有方案的PTA均下降。當(dāng)MIC≤0.5mg/L時(shí)，所有給藥方案的PTA均為100%，當(dāng)MIC值≥16mg/L時(shí)，阿米卡星所有給藥方案PTA為0。

2.3 阿米卡星對(duì)四種細(xì)菌的CFR阿米卡星的不同給藥方案對(duì)四種細(xì)菌的CFR見(jiàn)表3，不同給藥方案，給藥劑量越大，CFR越高；同一給藥方案下，阿米卡星對(duì)于銅綠假單胞菌的CFR最低，對(duì)于肺炎克雷伯菌的CFR最高。

3 討論

大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌為醫(yī)院獲得性感染的常見(jiàn)致病菌，臨床上阿米卡星常常被單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合其他抗菌藥物治療醫(yī)院獲得性感染[12]。阿米卡星在不同年齡段患者的體內(nèi)代謝情況差異明顯，老年人隨著年齡增長(zhǎng)，腎小球血流量、濾過(guò)能力逐漸降低，50歲以上的人群，平均每年減少1mL/min[13]。腎臟清除率的降低對(duì)于藥物在體內(nèi)代謝的的影響主要表現(xiàn)為清除半衰期延長(zhǎng)，使用相同劑量的阿米卡星時(shí)，老年人的血藥濃度高于年輕人。因此，理論上，如果感染相同耐藥水平的細(xì)菌時(shí)，在臨床中給予同等劑量的阿米卡星，老年感染性疾病患者的治療效果要優(yōu)于年輕患者。

近幾年來(lái)，隨著抗菌藥物的大量使用，細(xì)菌的耐藥水平不斷提升，其具體表現(xiàn)形式就是抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的MIC值不斷升高。De WinterS[3]、RogerC[14]等的研究表明阿米卡星的臨床常規(guī)給藥劑量并不能達(dá)到很好的抗菌效果，這使阿米卡星在臨床的應(yīng)用受到了限制。由表2可知，對(duì)于老年感染性疾病患者，當(dāng)細(xì)菌MIC≤0.5mg/L時(shí)，阿米卡星所有給藥方案均能達(dá)到很好的治療效果；細(xì)菌的MIC值為1mg/L和2mg/L時(shí)，增加給藥劑量仍然能夠獲得較好PTA達(dá)標(biāo)率；細(xì)菌的MIC值為4mg/L時(shí)，給藥方案中最高劑量的0.6g/d的治療效果亦非常差；而細(xì)菌MIC≥16mg/L時(shí)，所有的給藥方案PTA均為0。因此，在臨床實(shí)踐中，通過(guò)藥物敏感試驗(yàn)測(cè)得大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌MIC值的前提下，可根據(jù)細(xì)菌的MIC來(lái)調(diào)整抗感染治療方案和阿米卡星給藥劑量。當(dāng)阿米卡星對(duì)細(xì)菌的MIC≤0.5mg/L時(shí)，阿米卡星所有試驗(yàn)方案均可獲得良好的抗感染效果，在監(jiān)測(cè)患者腎臟功能的前提下可給予目前臨床上的常規(guī)給藥劑量；當(dāng)MIC值為1mg/L和2mg/L時(shí)，可酌情提高阿米卡星給藥劑量來(lái)提高治愈率；當(dāng)細(xì)菌MIC≥4mg/L時(shí)，常規(guī)劑量的阿米卡星無(wú)法達(dá)到較好的治療效果，不建議應(yīng)用常規(guī)劑量進(jìn)行抗感染治療。

CFR是對(duì)既往分離菌株不同MIC值水平綜合考慮的情況下，評(píng)估經(jīng)驗(yàn)性給藥的治療效果。由表3可知，對(duì)于四種不同的細(xì)菌，阿米卡星0.6g/d給藥方案的CFR最高，但是對(duì)于所有細(xì)菌的CFR均低于90%。對(duì)于可能存在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌感染的老年患者，在未獲得細(xì)菌明確MIC值的前提下應(yīng)用阿米卡星常規(guī)劑量進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，將有很大風(fēng)險(xiǎn)面臨治療失敗。

綜上所述，在臨床治療老年感染性疾病患者時(shí)，當(dāng)阿米卡星對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC小于等于2mg/L時(shí)，可以應(yīng)用常規(guī)劑量的阿米卡星進(jìn)行抗感染治療，但是不推薦阿米卡星應(yīng)用常規(guī)劑量對(duì)醫(yī)院獲得性感染進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。