施升升，盧美珍，陽清偉，陳星宇

1.廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建 廈門 361000；2.廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤放療科，福建 廈門 361000

癲癇是神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，患者的大腦神經(jīng)元會有突然出現(xiàn)的異常放電癥狀，導(dǎo)致大腦功能有短暫性功能障礙表現(xiàn)。創(chuàng)傷性癲癇是腦部遭到外界的傷害而引起的疾病，該病遷延難愈且發(fā)作反復(fù)，不僅影響患者正常的工作生活節(jié)奏，病情嚴(yán)重者會進(jìn)一步加重對腦部的損傷程度，損害其認(rèn)知功能，嚴(yán)重者會造成持久的神經(jīng)精神障礙，嚴(yán)重?fù)p害患者的身心健康[1]。當(dāng)前治療癲癇的主要方案為藥物治療，其中卡馬西平、托吡酯、左乙拉西均是常用藥物。但是針對創(chuàng)傷性難治性癲癇而言，單一用藥效果不甚理想，聯(lián)合用藥或許能更好提升治療效果[2]?；诖?，本研究探討卡馬西平、托吡酯、左乙拉西坦聯(lián)合治療成人創(chuàng)傷性難治性癲癇患者的療效與安全性評價。具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年7月至2019年7月本院創(chuàng)傷性難治性癲癇患者60例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對照組30例、觀察組30例。觀察組男18例，女12例；年齡22～47歲，平均(28.33±2.06)歲；病程1～11年，平均(5.13±1.05)年；收縮壓(SBP)15～18kpa，平均(16.65±1.05)kpa；舒張壓(DBP)11～14kpa，平均(12.65±1.05)k p a。對照組男13例，女17例；年齡23～48歲，平均(28.55±2.05)歲；病程2～10年，平均(5.12±1.03)年；SBP 15～18kpa，平均(16.62±1.08)kpa；DBP 11～15kpa，平均(12.67±1.03)kpa。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，研究具有可比性。本研究均經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：癲癇符合《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，且有顱腦創(chuàng)傷史或顱腦創(chuàng)傷后發(fā)作，抗癲癇藥物治療＞2年后發(fā)作＞4次/月，且持續(xù)時間＞15min/次；患者及家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：患心、肝、腎等器官病變者；藥物嚴(yán)重過敏者；傳染性疾病者；免疫系統(tǒng)異常者；患惡性腫瘤者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 對照組口服卡馬西平片(陜西新豐禾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H61020164)，初始給藥劑量100～200mg/次，2次/d，每天增加400mg，最大劑量控制在1600mg?？诜羞刘?Janssen Pharmaceutica NV，H20160362)，初始劑量25mg/次，2次/d，服藥1周后，每1～2周增加25～50mg，100～200mg，最大劑量可達(dá)500mg，少數(shù)頑固性發(fā)作可用到1000mg，宜分2～3次服用，持續(xù)治療6個月。

1.3.2 觀察組 觀察組在對照組基礎(chǔ)上增加左乙拉西坦藥物治療，口服左乙拉西坦(UCB Pharma S.A.，國藥準(zhǔn)字J20160086)，起始劑量為500mg，2次/d，劑量的變化應(yīng)為2～4周增加或減少500mg，2次/d，根據(jù)腎功能狀況酌情增減，持續(xù)治療6個月。

1.4 評價指標(biāo)①肝功能指標(biāo)：與治療前及6個月治療后分別使用日本日立公司生產(chǎn)的7060型全自動生化分析儀檢測兩組肝功能指標(biāo)，包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transminase,ALT)及草氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)。②癲癇發(fā)作情況：統(tǒng)計并比較兩組治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)及癲癇持續(xù)時長。③不良反應(yīng)發(fā)生率：比較兩組治療期間注意力受損、視力模糊、頭暈頭痛發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)和例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用()表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能治療前，兩組ALT、AST水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，觀察組ALT、AST水平均較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組肝功能指標(biāo)對比[()IU/L]

表1 兩組肝功能指標(biāo)對比[()IU/L]

注：與同組治療前相比，aP＜0.05

2.2 癲癇發(fā)作情況治療前，兩組癲癇發(fā)作頻率及持續(xù)時長比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，觀察組癲癇發(fā)作頻率及持續(xù)時長均較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 癲癇發(fā)作情況兩組比較()

表2 癲癇發(fā)作情況兩組比較()

注：與同組治療前相比，aP＜0.05

3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，觀察組較對照組略高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比[例(%)]

3 討論

當(dāng)前，我國國內(nèi)創(chuàng)傷性難治性癲癇的總體發(fā)病率一直居高不下并且呈連年上漲態(tài)勢，該病是顱腦損傷后常見并發(fā)癥。創(chuàng)傷性難治性癲癇病情遷延難愈，損害認(rèn)知功能，發(fā)作時期患者腦細(xì)胞膜的極性受到突然刺激，患者大腦的皮質(zhì)層呈現(xiàn)周期性的異常興奮，引發(fā)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)長期處于興奮狀態(tài)，同步出現(xiàn)異常放電現(xiàn)象，并呈部分性或廣泛性向全身擴(kuò)散，產(chǎn)生各種臨床癥狀(咬傷舌頭、大小便失禁、抽搐痙攣等)，嚴(yán)重時甚至?xí)霈F(xiàn)窒息、休克等致命性情況，嚴(yán)重?fù)p害患者身心健康[4]。

卡馬西平是臨床推薦的一線抗癲癇藥物，膜穩(wěn)定作用強(qiáng)，可對神經(jīng)細(xì)胞膜產(chǎn)生作用，減弱鈉、鈣離子內(nèi)流，降低神經(jīng)細(xì)胞興奮程度，阻礙癇性放電，繼而降低患者癲癇發(fā)作頻率及時長[5]；但卡馬西平口服吸收慢而不規(guī)則，抗癲癇作用由于自身肝藥酶誘導(dǎo)作用引起的代謝差異，起效時間相差很大，有效治療濃度變化較大，血藥濃度超過9μg/mL時常會出現(xiàn)視力模糊、注意力不集中、頭暈、意識障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用[6-7]。托吡酯能阻斷神經(jīng)元持續(xù)去極化導(dǎo)致的反復(fù)電位發(fā)放，加大γ-氨基丁酸(GABA)刺激GABA受體的頻率，增強(qiáng)氯離子內(nèi)流[8]；同時對海仁草酸/AMPA亞型谷氨酸受體產(chǎn)生阻滯作用繼而抑制谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)興奮性，還有輕度鈣離子阻斷與碳酸酐酶抑制作用，產(chǎn)生較好抗癲癇效果[9]。但需要注意的是，該藥給藥劑量過大后，較為常見的不良反應(yīng)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。本研究治療后觀察組ALT、AST水平較對照組低，癲癇發(fā)作頻率及持續(xù)時長均低于對照組。表明卡馬西平、托吡酯、左乙拉西坦聯(lián)合治療成人創(chuàng)傷性難治性癲癇的效果較好，能改善患者肝功能，降低發(fā)作頻率及持續(xù)時長。因為左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物。左乙拉西坦給藥后，能較好地親和人體腦內(nèi)神經(jīng)突觸囊泡蛋白SV2A，與中樞神經(jīng)突觸囊泡蛋白2A有效結(jié)合，然后有效控制突觸囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生與分泌，從而能對神經(jīng)元異常放電進(jìn)程產(chǎn)生抑制作用，減少癲癇發(fā)作頻率[10-11]。此外，左乙拉西坦和血漿蛋白的結(jié)合率較低，和其他藥物競爭蛋白結(jié)合位點臨床不會產(chǎn)生明顯的互斥作用。而創(chuàng)傷性難治性癲癇病發(fā)時，患者體內(nèi)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的活性會明顯降低、降低5-羥色胺受體值，左乙拉西坦給藥后患者癲癇發(fā)作范圍以及對側(cè)的投射區(qū)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)或者生化上的變化，會推遲強(qiáng)直性癲癇的發(fā)作進(jìn)程，且能有效降低發(fā)作時長[12]。同時該藥為極易溶解以及滲透性較高的化合物，口服可被機(jī)體完全吸收，具有很高的生物利用度，食物對藥性的影響很?。磺矣盟巸商旒纯蛇_(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，易于透過血腦屏障。藥物在體內(nèi)通過乙酰胺水解酶系水解代謝，不依賴肝臟細(xì)胞色素P450酶系，也不會抑制或誘導(dǎo)肝藥酶，以原型經(jīng)由腎臟排出，代謝主要產(chǎn)物不具備藥理活性，也經(jīng)由腎臟排出。能改善患者腎功能[13]。無論單劑量或多次給藥，血藥濃度與劑量呈線性關(guān)系，其藥動學(xué)不受其他經(jīng)常聯(lián)合使用的抗癲癇藥影響。本研究中，觀察組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率略高于對照組，但無明顯增加。表明，三種藥物聯(lián)合不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性能較好。

綜上所述，成人創(chuàng)傷性難治性癲癇中使用卡馬西平、托吡酯、左乙拉西坦聯(lián)合方案，在改善患者肝功能，降低發(fā)作頻率及縮短持續(xù)時長方面的效果較好，且不會明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率，較為安全。