葛巖

(永城市人民醫(yī)院 血液科，河南 商丘 476600)

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一種以髓系細(xì)胞分化及發(fā)育異常引起病態(tài)造血、以骨髓衰竭為特征的疾病類型，臨床上以難治性血細(xì)胞減少、無效造血及造血功能衰竭等表現(xiàn)為主，且向急性髓系白血病(acute myelocytic leukemia，AML)轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)較高。目前對(duì)于較低危MDS患者而言，造血因子、成分血輸注、表觀遺傳學(xué)修飾、免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)用等是主要治療措施。本研究旨在觀察重組人紅細(xì)胞生成素與TCP方案聯(lián)合應(yīng)用于較低危MDS患者的臨床治療效果。

1 資料及方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年3月至2018年1月永城市人民醫(yī)院診治的較低危MDS患者68例，采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組34例。對(duì)照組采用TCP方案治療，女14例，男20例；年齡42～73歲，平均(56.53±10.22)歲。觀察組采用重組人紅細(xì)胞生成素+TCP方案治療，女15例，男19例；年齡43～75歲，平均(56.72±10.57)歲。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究符合世界醫(yī)學(xué)會(huì)《赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2014年版)》[1]中MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(International Prognostic Scoring System，IPSS)評(píng)分≤1分；(3)采用美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評(píng)分評(píng)估身體狀況，ECOG共2分；(4)Hb≤100 g·L-1。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近6個(gè)月接受過本研究所用藥物者；(2)預(yù)計(jì)生存期≤6個(gè)月者。

1.3 治療方法 TCP方案：沙利度胺(蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100186)每日50 mg，用藥1周后調(diào)整劑量為每日100 mg，1周后若無明顯不良反應(yīng)發(fā)生則將劑量追加至每日200 mg，持續(xù)用藥1周；環(huán)孢素A(臺(tái)山市化學(xué)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080615)初始劑量為每日3 mg·kg-1，溫水口服，2周后檢測(cè)其血藥濃度，并增減藥物劑量，使血藥濃度維持在100～400 μg·L-1，共用藥12周，若療效尚可，以每日50～100 mg維持用藥3個(gè)月；潑尼松(吉林麥克福源制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22021758)每日20 mg持續(xù)用藥8周，之后每周減少劑量，直至12周停藥為止。聯(lián)合療法：觀察組中TCP方案用法同對(duì)照組，同時(shí)采用重組人紅細(xì)胞生成素(深圳新鵬生物工程有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)S20050028)治療，皮下注射每次10 000 U(商品單位)，每周3次，每周根據(jù)患者骨髓干祖細(xì)胞培養(yǎng)、骨髓細(xì)胞形態(tài)、血常規(guī)檢查結(jié)果適當(dāng)調(diào)整藥物劑量，持續(xù)治療8周。

1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]中療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，將其分為完全緩解、部分緩解、無效、疾病進(jìn)展。將完全緩解、部分緩解計(jì)入總有效率。

1.5 觀察指標(biāo) (1)臨床療效；(2)血常規(guī)檢查：治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，用乙二胺四乙酸抗凝處理，用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)外周血象指標(biāo)，血小板計(jì)數(shù)(blood platelet，PLT)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count，WBC)、血紅蛋白(haemoglobin，Hb)水平。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

注：與對(duì)照組比較，aχ2=5.882，P=0.015。

2.2 血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果 治療前兩組患者PLT、WBC、Hb水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后觀察組PLT、WBC、Hb水平較對(duì)照組高(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05；PLT—血小板；WBC—白細(xì)胞計(jì)數(shù)；Hb—血紅蛋白。

3 討論

較低危MDS發(fā)病隱匿，其病理機(jī)制多與免疫損傷、細(xì)胞凋亡有關(guān)，治療應(yīng)以提高血細(xì)胞計(jì)數(shù)，改善生活質(zhì)量及阻止向高危亞型進(jìn)展為主。有研究指出，免疫紊亂及血管新生在MDS發(fā)生進(jìn)展過程中發(fā)揮著主要作用[3]。

TCP方案由沙利度胺、環(huán)孢素A、潑尼松等組成，其中沙利度胺具有較好的抑制新生血管生成及免疫調(diào)節(jié)作用，還具有顯著的抗腫瘤活性，可抑制腫瘤增生，促使細(xì)胞凋亡，在多發(fā)性骨髓瘤中已取得較好療效。段俊虎[4]研究發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)春新堿+多柔比星+甲波尼龍化療方案基礎(chǔ)聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤，可將單用此化療方案的療效由51.11%提升至75.56%。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，單用沙利度胺治療MDS療效有限，早期MDS存在免疫亢進(jìn)現(xiàn)象，而環(huán)孢素A可明顯抑制Th1細(xì)胞亞群活化，并阻止由Th1、Th2細(xì)胞亞群介導(dǎo)產(chǎn)生的γ-干擾素和腫瘤壞死因子-α，此外還能抑制凋亡信號(hào)分子Fas及其配體等引起的造血干細(xì)胞凋亡，刺激殘余正常造血干細(xì)胞造血。潑尼松可起到協(xié)同作用，抑制炎癥反應(yīng)及變態(tài)反應(yīng)，從而協(xié)助調(diào)節(jié)免疫功能。但有研究指出，MDS患者往往伴有嚴(yán)重貧血癥狀，而引發(fā)貧血的病理機(jī)制較為復(fù)雜，僅依靠TCP方案治療，其取得的療效具有一定的局限性[5]。在貧血發(fā)生機(jī)制中，促紅細(xì)胞生成素在骨髓紅系祖細(xì)胞分化、增生過程中發(fā)揮著重要作用。促紅細(xì)胞生成素是一種相對(duì)分子質(zhì)量較大的糖蛋白，與其相對(duì)應(yīng)的受體結(jié)合后才能發(fā)揮作用。隨著人體基因技術(shù)不斷提高，重組人促紅細(xì)胞生成素研發(fā)上市。相關(guān)研究表明，重組人促紅細(xì)胞生成素可明顯提升MDS患者Hb水平[6]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，且治療后觀察組PLT、WBC、Hb水平較對(duì)照組高，提示較低危MDS患者采用重組人紅細(xì)胞生成素與TCP方案聯(lián)合治療，可改善其貧血狀況，提高臨床療效。

綜上所述，重組人紅細(xì)胞生成素與TCP方案聯(lián)合治療較低危MDS效果確切，可改善患者貧血狀況，有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。