彭昭，孫金磊，張慧娟，郭匡金，李天方，劉升云

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，河南 鄭州 450052；2.北京大學(xué)第一醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，北京 100034)

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)性血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)，包括肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多動脈炎以及嗜酸性肉芽腫性多血管炎，是一種全身性壞死性小血管炎[1]。臨床上除發(fā)熱、乏力等非特異表現(xiàn)外還可出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等多系統(tǒng)受累。皮膚-肺-腎受累比較常見，而很少出現(xiàn)血液系統(tǒng)受累[2-3]。目前有關(guān)AAV合并血小板減少的報道較少，因此本研究對合并血小板減少的AAV患者臨床特點進(jìn)行分析以提高對該臨床合并癥的認(rèn)識?，F(xiàn)收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年1月至2019年9月期間住院的17例AAV合并血小板減少患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實驗室指標(biāo)、治療方案及預(yù)后情況，分析AAV合并血小板減少的患者的臨床特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2019年9月期間在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的AAV合并血小板減少患者17例(血小板減少組)，同時選取同期未合并血小板減少的患者51例(血小板正常組)，共收集68例AAV患者。其中合并血小板減少17例：男5例，女12例，中位發(fā)病年齡為57(34，67)歲，發(fā)熱10例，8例腎活檢提示AAV腎損傷，咯血、肺出血5例，神經(jīng)系統(tǒng)受累3例，鼻竇炎1例，AAV相關(guān)性耳聾2例，胸腔積液11例，心包積液4例。未合并血小板減少51例患者：男18例，女33例，中位發(fā)病年齡為62(50，67)歲，發(fā)熱18例，腎活檢提示AAV腎損傷28例，咯血、肺出血1例，胸腔積液12例，腹腔積液3例。納入及排除標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)符合Chapel Hill會議制定的分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,4]，不合并其他結(jié)締組織?。?2)血小板減少標(biāo)準(zhǔn)為住院期間血常規(guī)出現(xiàn)至少2次血小板計數(shù)<100×109L-1；(3)有高質(zhì)量及結(jié)果明確的骨髓穿刺結(jié)果。排除血液系統(tǒng)和脾功能亢進(jìn)。

1.2 方法 收集并回顧性分析AAV合并血小板減少患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實驗室指標(biāo)、治療方案及預(yù)后情況。(1)一般資料：性別、起病年齡、病程、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查結(jié)果；(2)實驗室檢查：白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白濃度、血小板計數(shù)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、血肌酐、尿素氮、尿紅細(xì)胞、尿蛋白、C3、C4、ANCA檢測，其中ANCA檢測包括間接免疫熒光法檢測抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體核周型(perinuclear-antineutrophilic cytoplasmic antibody，p-ANCA)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體胞漿型(cytoplasmic-antineutrophilic cytoplasmic antibody，c-ANCA)，酶聯(lián)免疫吸附法檢測蛋白酶3(proteinase 3，PR3)和髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)為靶抗原的血清 PR3-ANCA及MPO-ANCA、白蛋白水平等；(3)治療方案：糖皮質(zhì)激素、血漿置換、丙種球蛋白、免疫抑制劑、血液透析使用情況；(4)結(jié)局指標(biāo)：死亡。

2 結(jié)果

2.1 一般表現(xiàn)和實驗室檢查 血小板減少組骨髓穿刺結(jié)果提示：骨髓抑制患者1例， 未報告骨髓巨核細(xì)胞數(shù)值患者1例，骨髓巨核細(xì)胞數(shù)目為84(0～200)個，且血小板抗體陽性4例。與血小板正常組相比，血小板減少組出現(xiàn)咯血、胸腔積液、腹腔積液比例均高于血小板正常組(均P<0.05)；血小板減少組血紅蛋白濃度、C3水平、白蛋白水平均低于血小板正常組，CRP水平、c-ANCA陽性率高于血小板正常組，MPO-ANCA水平、p-ANCA陽性率均低于血小板正常組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

注：a腎臟活檢證明為ANCA相關(guān)性血管炎腎臟受累；ESR—紅細(xì)胞沉降率；CRP—C反應(yīng)蛋白；MPO—髓過氧化物酶；PR3—蛋白酶3；p-ANCA—抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體核周型；c-ANCA—抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體胞漿型。

2.2 治療及預(yù)后 17例AAV合并血小板減少的患者均采用糖皮質(zhì)激素治療，6例聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，6例聯(lián)合血漿置換治療，2例聯(lián)合丙種球蛋白治療。治療后好轉(zhuǎn)8例，死亡7例，2例因預(yù)后差，自動出院后失訪。其中8例合并腎臟受累的患者，3例單用糖皮質(zhì)激素治療后2例死亡，5例患者聯(lián)合血漿置換治療后均好轉(zhuǎn)。

血小板減少組死亡率(43.8%)高于血小板正常組(7.8%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。采用K-M法比較兩組間中位生存期，血小板減少組中位生存期(32.82個月)短于血小板正常組(65.63個月)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 AAV合并血小板減少患者生存曲線

3 討論

AAV合并血小板減少的機(jī)制尚不明確，王丹等[5]認(rèn)為血小板減少是繼發(fā)于AAV的免疫性血小板減少。研究證實，當(dāng)血小板被激活后可以釋放CD154分子，血小板相關(guān)的CD154與內(nèi)皮細(xì)胞表面CD40相互作用，上調(diào)細(xì)胞間黏附分子1與CCL2，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷[6]。同時，研究表明血小板相關(guān)的CD154分子參與了免疫性血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)的形成[7]。在一項多中心臨床研究中發(fā)現(xiàn)，使用抗CD154單克隆抗體治療難治性ITP有很好的效果[8]。本研究中除1例患者骨髓抑制，1例骨髓巨核細(xì)胞數(shù)目為0，1例患者骨髓穿刺結(jié)果未報告骨髓巨核細(xì)胞數(shù)值以外，其余骨髓穿刺均未見骨髓抑制，同時有4例血小板抗體陽性。因此血小板減少很可能是繼發(fā)于該病的免疫性血小板減少。

Xu等[9]證實白蛋白水平低的AAV患者體內(nèi)炎性指標(biāo)高，而且低白蛋白水平往往提示預(yù)后不良。在本研究中血小板減少組的血清白蛋白水平明顯低于正常組，且血小板減少組死亡率明顯升高。同時，補(bǔ)體旁路途徑參與AAV的形成[10-11]。Coughlan等[10]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C3水平越低，AAV患者的臨床預(yù)后越差。本研究中血小板減少組C3水平低于血小板正常組，并且通過生存分析發(fā)現(xiàn)血小板減少組生存期較血小板正常組明顯下降。

AAV患者的基本治療方案為激素聯(lián)合免疫抑制劑，必要時聯(lián)合血漿置換、丙種球蛋白等能提高患者生存率[12]。根據(jù)2017年歐洲風(fēng)濕病協(xié)會推薦在出現(xiàn)快速進(jìn)展性腎小球腎炎，或肌酐水平≥500 μmol·L-1時可考慮血漿置換[13]。在血小板減少合并腎臟受累的8例患者中，3例單用激素治療2例死亡，聯(lián)合血漿置換的5例患者均好轉(zhuǎn)。因此本研究認(rèn)為對于AAV的治療必要時聯(lián)合血漿置換有利于降低患者死亡率。

但本研究仍存在不足，本研究為小樣本、單中心、回顧性研究，造成部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失，導(dǎo)致無法進(jìn)行疾病活動度評分，可能對結(jié)果造成誤差。仍需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖娟犃醒芯康贸雒鞔_結(jié)論。

綜上所述，免疫性血小板減少可能繼發(fā)于AAV。血小板減少可能是AAV預(yù)后不良的標(biāo)志，當(dāng)患者出現(xiàn)血小板減少時更容易出現(xiàn)咯血、腹腔積液、胸腔積液、CRP升高、C3下降和低白蛋白血癥，早期診斷與治療對改善AAV的預(yù)后有重要意義。