陳 赟，王婷婷

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 杭州 310006)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)為妊娠中晚期特發(fā)性疾病，臨床主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、血清總膽汁酸水平升高，可導(dǎo)致胎膜早破、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、羊水胎盤糞染以及胎兒異常死亡、新生兒顱內(nèi)出血等不良妊娠結(jié)局[1-2]。因此，ICP的預(yù)防和治療在臨床上受到高度重視。而若能在妊娠早期通過有效監(jiān)測指標(biāo)篩查出ICP的高危人群并及時(shí)進(jìn)行有效管理，將能夠大大降低ICP對(duì)母體和胎兒的不良影響。本研究旨在探討妊娠早期母體肝臟代謝水平與后期發(fā)生ICP的相關(guān)性，為臨床ICP早期篩查工作提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性選取2016年1月—2018年12月于杭州市第一人民醫(yī)院產(chǎn)科接受產(chǎn)檢并分娩的ICP孕婦175例為觀察組，并隨機(jī)選取同期在我院分娩的175例健康孕婦為對(duì)照組，入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥20歲；單胎妊娠；臨床資料齊全；既往無肝膽系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及病毒性肝炎等疾病史；排除由其他疾病引起的皮膚瘙癢、黃疸等癥狀的患者。ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：妊娠晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸等不適；血清膽汁酸升高>10 μmol/L；重度：TBA≥40 μmol/L；肝酶輕中度升高，為正常水平的2～10倍；待妊娠終止后，臨床癥狀及肝功能恢復(fù)正常。所有患者各指標(biāo)均為12周內(nèi)測定，采血檢查前2周均未服用過任何引起臟代謝水平異常的藥物，本研究中納入的ICP患者均發(fā)生于妊娠25周后，確診為ICP者后，均及時(shí)實(shí)施嚴(yán)格管理和對(duì)癥支持處理。

1.2 數(shù)據(jù)采集 采用一般資料調(diào)查表收集孕婦一般資料，年齡、孕周、體質(zhì)量指數(shù)及妊娠早期(妊娠8～12周)母體肝臟代謝水平及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)等。取孕產(chǎn)婦空腹肘靜脈血3 mL，室溫下，轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心10 min，分離上層血清，采用貝克曼庫爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測相關(guān)肝臟指標(biāo)水平。肝功能指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)、血清總蛋白(total protein，TP)、血清白蛋白(albumin，Alb)。其它指標(biāo)包括：血紅蛋白(haemoglobin，Hgb)、血小板(platelet，Plt)、尿素氮(urea nitrogen，UN)、肌酐(creatinine，Cr)等。

2 結(jié)果

2.1 孕婦妊娠早期肝臟代謝水平 妊娠早期，觀察組孕婦的年齡及ALT、AST、TBil、DBil、UN、Cr水平與對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組孕婦的BMI、ALB、TP、Hgb、Plt水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組孕婦妊娠早期肝臟代謝水平比較

2.2 ICP危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析 將單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素(年齡、ALT、AST、TBil、DBil、UN、Cr)納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：孕婦年齡、妊娠早期母體肝臟代謝指標(biāo)中ALT、UN為ICP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表2 ICP危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥是一種妊娠期特有的代謝性疾病，通常發(fā)生在妊娠晚期，少數(shù)在妊娠25周前出現(xiàn)，是引起圍產(chǎn)兒發(fā)病率、死亡率增加的重要原因之一，并可導(dǎo)致無任何預(yù)兆的流產(chǎn)或死胎[4]。目前，ICP病因以及造成圍生兒不良妊娠結(jié)局的具體機(jī)制尚未統(tǒng)一，種族、遺傳、女性激素水平、營養(yǎng)和環(huán)境因素均可能存在一定的相關(guān)性[5]。

ICP最為典型的生化變化為高膽紅素血癥和高膽汁酸血癥，膽汁酸具有一定細(xì)胞毒性作用，可以引起細(xì)胞凋亡及壞死，其所代謝的氧自由基可直接作用于胎兒細(xì)胞，從而對(duì)胎兒造成不良影響[6]。孕婦妊娠期體內(nèi)膽汁酸含量的升高導(dǎo)致肝臟對(duì)膽紅素及膽酸的代謝、排泄負(fù)擔(dān)增加，造成膽汁酸代謝異常，引發(fā)母體高膽酸血癥，導(dǎo)致孕婦全身皮膚瘙癢、黃疸多發(fā)[7]。而膽紅素濃度過高時(shí)同樣造成細(xì)胞毒性，且與膽汁酸相互作用下更為增強(qiáng)對(duì)細(xì)胞的毒性作用，導(dǎo)致ALT及AST異常釋放[8]。TBA和TBil均常被作為為ICP診斷、治療和預(yù)后的指標(biāo)[9]。而AST和ALT是臨床評(píng)估診斷肝細(xì)胞受損的常用指標(biāo)，不僅檢測便捷、費(fèi)用經(jīng)濟(jì)，且較之其他的血清酶而言，AST和ALT的敏感度更高[10]。

有報(bào)道指出[11-12]，部分肝功能指標(biāo)的異常通常早于臨床癥狀的出現(xiàn)，對(duì)ICP的早期監(jiān)測、篩查具有一定的指導(dǎo)意義。本研究發(fā)現(xiàn)ICP孕婦孕早期肝臟代謝指標(biāo)(ALT、AST、TBil)水平明顯高于正常健康孕婦(P<0.05)，多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，高ALT水平是ICP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，提示妊娠早期母體血高ALT水平與ICP的發(fā)生密切相關(guān)，妊娠早期可通過監(jiān)測ALT水平來輔助識(shí)別、篩查ICP高危孕婦，以便于及早進(jìn)行嚴(yán)格管理，改善圍產(chǎn)結(jié)局。

目前，有報(bào)道[13]指出，孕期雌激素水平異常升高、免疫功能紊亂、肝臟蛋白質(zhì)合成及血清蛋白分泌量增多、膽酸排泄障礙是ICP發(fā)病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。雌激素是由肝臟代謝后經(jīng)由腎臟排出體外，若孕婦肝、腎臟功能受損，必將導(dǎo)致其體內(nèi)雌激素代謝發(fā)生障礙，致使膽汁酸回流增加，引發(fā)膽汁淤積[14]。血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)為腎功能損害的早期判斷評(píng)估指標(biāo)，其值升高，提示腎功能可能存在不同程度的受損。本研究發(fā)現(xiàn)ICP孕婦孕早期UN、Cr水平明顯高于正常健康孕婦(P<0.05)，多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，高UN水平是ICP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示妊娠早期母體UN水平與ICP的發(fā)生密切相關(guān)，可通過孕早期UN水平監(jiān)測提高ICP高危孕婦篩查率。

綜上所述，妊娠早期肝臟代謝指標(biāo)ALT和UN異常升高與ICP的發(fā)生存在一定相關(guān)性，孕早期可聯(lián)合兩項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測ICP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。