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        術(shù)中雷替曲塞腹腔灌注化療對(duì)不同原發(fā)灶分期結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)防效果

        2020-05-09 06:18:36呂楊波邱丹宋瑞陳震宏
        浙江醫(yī)學(xué) 2020年7期
        關(guān)鍵詞:原發(fā)灶曲塞轉(zhuǎn)移率

        呂楊波 邱丹 宋瑞 陳震宏

        結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤之一[1]。隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化,結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年升高[2]。腹膜轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌常見的轉(zhuǎn)移途徑,已被單獨(dú)歸類為M1c期轉(zhuǎn)移[3]。因其發(fā)病隱匿、診斷較為困難且缺乏有效的治療手段,患者往往預(yù)后較差。對(duì)此,學(xué)者們正在努力探索預(yù)防結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的有效方法。近年來(lái),腹腔灌注化療體現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)。既往研究結(jié)果提示,雷替曲塞腹腔灌注的安全性較高[4-5]。但預(yù)防性使用雷替曲塞腹腔灌注化療的效果如何,有待進(jìn)一步研究明確[6]。本院自2014年開始實(shí)施結(jié)直腸癌術(shù)中雷替曲塞灌注化療,并取得了一定的效果,現(xiàn)就其對(duì)不同原發(fā)灶分期結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)防效果作一分析,報(bào)道如下。

        1 對(duì)象和方法

        1.1 對(duì)象 回顧性分析2014年1月至2017年12月在衢州市人民醫(yī)院住院行腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)患者233例的臨床資料,術(shù)后依據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第8版對(duì)原發(fā)灶進(jìn)行TNM病理分期:pT1、pT2期13例;pT3期198例;pT4期22例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前病理確診為結(jié)直腸癌,無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(2)術(shù)后病理檢查有明確的原發(fā)灶分期;(3)術(shù)前未行新輔助治療;(4)術(shù)前無(wú)肝腎功能障礙;(5)年齡<75歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴有其他惡性腫瘤;(2)不能配合隨訪;(3)急診手術(shù)患者;(4)放置腸道支架后再行根治手術(shù)患者;(5)術(shù)中出血>800ml;(6)術(shù)中發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移或未行R0切除。本研究用藥方案經(jīng)醫(yī)院藥學(xué)部同意,研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò),所有患者簽署知情同意書。

        1.2 治療方法 兩組患者由同一位醫(yī)生主刀,行腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)。(1)對(duì)照組:術(shù)畢吸盡腹腔積液后放置引流管。(2)觀察組:術(shù)畢予雷替曲塞4mg(國(guó)藥準(zhǔn)字H20090325,2mg/支,南京正大天晴制藥有限公司)溶于0.9%氯化鈉注射液500ml中(液體溫度37~40℃),經(jīng)腹腔穿刺器灌注入腹腔,放置引流管后關(guān)腹。引流管夾畢2h后自然體位引流,不再進(jìn)行沖洗。術(shù)后根據(jù)病理診斷1個(gè)月內(nèi)行術(shù)后輔助化療(CAPEOX或FOLFOX)。術(shù)后再發(fā)肝肺轉(zhuǎn)移,無(wú)論是否行二次手術(shù)均進(jìn)行化療。

        1.3 觀察指標(biāo) 觀察并比較兩組患者性別、年齡、病理因素(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、黏液腺癌及低分化癌比例、神經(jīng)或脈管累及比例)及2年內(nèi)腹膜轉(zhuǎn)移情況。術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移包括以下情況:根據(jù)CT/MRI/PET-CT檢查,考慮腹膜轉(zhuǎn)移;腹腔鏡探查明確存在腹膜轉(zhuǎn)移;腹水中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。以上情況需排除吻合口復(fù)發(fā)后穿透腸壁累及腹腔。術(shù)后肝、肺、腹膜轉(zhuǎn)移經(jīng)治療痊愈者仍記錄在轉(zhuǎn)移病例內(nèi)。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 不同原發(fā)灶分期結(jié)直腸癌患者術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移情況 pT1、pT2期患者術(shù)后未發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移;pT3期患者術(shù)后2年發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移12例,轉(zhuǎn)移率為6.1%;pT4期患者術(shù)后2年發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移12例,轉(zhuǎn)移率為54.5%。

        2.2 pT3期結(jié)直腸癌有無(wú)灌注化療患者臨床資料比較 198例pT3期患者,術(shù)中予雷替曲塞腹腔灌注化療91例,為觀察組A;未行灌注化療107例,為對(duì)照組A。兩組患者性別、年齡、病理因素等一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);觀察組患者術(shù)后2年腹膜轉(zhuǎn)移率明顯低于對(duì)照組(P<0.05),兩組術(shù)后1年腹膜轉(zhuǎn)移率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

        2.3 pT4期結(jié)直腸癌有無(wú)灌注化療患者臨床資料比較 22例pT4期患者,術(shù)中予雷替曲塞腹腔灌注化療9例,為觀察組B;未行灌注化療13例,為對(duì)照組B。兩組患者性別、年齡、病理因素等一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);兩組術(shù)后1、2年腹膜轉(zhuǎn)移率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),觀察組發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的時(shí)間較對(duì)照組明顯延緩(P<0.05),見表2。

        3 討論

        研究表明,結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)的高峰在術(shù)后2年左右[7]。因此,本研究以術(shù)后2年為觀察時(shí)間節(jié)點(diǎn),探討術(shù)中雷替曲塞腹腔灌注化療對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)防效果。結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移常因初發(fā)病灶小、癥狀輕或無(wú)癥狀而被漏診。術(shù)中也可能因?yàn)椴≡钚?、肉眼不可見或位置隱匿而被忽視。當(dāng)患者出現(xiàn)頻發(fā)的腸梗阻、不明原因腹痛、頑固性腹水等癥狀時(shí),一般腹腔轉(zhuǎn)移瘤已經(jīng)較大,且普遍侵犯小腸、脾臟、膈肌等重要器官,手術(shù)根治的可能性較低。同時(shí),腹腔轉(zhuǎn)移灶對(duì)全身化療的敏感性不高,治療效果較差。因此,如何預(yù)防腫瘤的腹膜轉(zhuǎn)移是治療結(jié)直腸癌的研究熱點(diǎn)。

        結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移主要分為同時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移和異時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移。同時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移主要是腫瘤局部破潰穿透漿膜層,產(chǎn)生腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移。本研究主要研究的是異時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移,其機(jī)制可能是術(shù)中腫瘤細(xì)胞殘留、脫落以及有利于腫瘤細(xì)胞黏附生長(zhǎng)的腹腔微環(huán)境[8]。然而,阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵在于術(shù)中或術(shù)后早期盡可能殺滅腹腔殘留的腫瘤細(xì)胞或微小腫瘤病灶,破壞腹腔腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境。而腹腔灌注化療具有不可替代的優(yōu)勢(shì):(1)化療藥物與腫瘤細(xì)胞直接接觸,殺滅或有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng);(2)短時(shí)間內(nèi)保持腹腔內(nèi)高濃度的化療藥物,對(duì)腫瘤進(jìn)行殺滅;因腹膜-血屏障,入血吸收的化療藥物較少,對(duì)全身的影響有限,也不增加圍術(shù)期并發(fā)癥;(3)術(shù)中化療藥物因腹腔尚未形成粘連,可直達(dá)腹腔各個(gè)部位與腫瘤結(jié)合[9]。雷替曲塞特異性抑制胸苷酸合成酶,導(dǎo)致DNA斷裂,其結(jié)合力高,滅瘤作用強(qiáng)[10]。近年來(lái)研究提示雷替曲塞的安全性強(qiáng),可用于老年患者[5]。因此,本院使用該藥物進(jìn)行腹腔灌注化療。但是關(guān)于其有效性,尤其是預(yù)防性用藥的治療效果,目前還是缺乏足夠的循證依據(jù),故本文作了探討。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),原發(fā)灶分期pT4患者腹膜轉(zhuǎn)移率為54.5%,提示腹膜轉(zhuǎn)移率較高。對(duì)于原發(fā)灶分期pT3的患者,雷替曲塞腹腔灌注化療能降低術(shù)后2年腹膜轉(zhuǎn)移率,可能由于pT3分期患者腫瘤細(xì)胞游離在腹腔或術(shù)中脫落細(xì)胞相對(duì)較少,而高濃度的腹腔化療可有效殺滅游離的腫瘤細(xì)胞,改變腹腔內(nèi)環(huán)境。對(duì)于pT4分期的患者,雷替曲塞腹腔灌注化療能延緩腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間,但在術(shù)后1、2年腹膜轉(zhuǎn)移率方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示作用有限;這可能由于原發(fā)灶分期晚的患者存在腹腔微轉(zhuǎn)移灶的可能性大,而化療藥物對(duì)其的根治作用有限。對(duì)于pT1、pT2分期的患者,尚無(wú)足夠依據(jù)決策是否進(jìn)行預(yù)防性腹腔灌注化療,術(shù)后也均未發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移。

        表1 pT3期結(jié)直腸癌有無(wú)灌注化療患者臨床資料比較

        表2 pT4期結(jié)直腸癌有無(wú)灌注化療患者臨床資料比較

        綜上所述,建議對(duì)結(jié)直腸癌患者進(jìn)行術(shù)前原發(fā)灶分期評(píng)估,對(duì)于可疑T3分期及以上的患者,在腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)中予以雷替曲塞腹腔灌注化療,以預(yù)防或延緩腹膜轉(zhuǎn)移。

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